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胎生期における環境化学物質曝露のエピゲノム変化を介した毒性メカニズム解明

阐明胚胎期暴露于环境化学物质导致的表观基因组变化介导的毒性机制

基本信息

批准号：
19J15480
负责人：
郷すずな
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J15480/
关键词：
メチル水銀エピジェネティクス神経分化

项目摘要

本年度は、HDACの発現増加とAcH3の減少、DNMTの発現増加とDNAメチル化増加との因果関係の解明、下流標的遺伝子のエピゲノム解析ならびにエピゲノム標的分子の同定を行った。まずヒト胎児中脳由来不死化細胞 (LUHMES細胞) の神経分化系を用いて、神経前駆段階から神経成熟段階まで6日間、細胞生存率に影響のない濃度のMeHg (1nM) とHDAC阻害剤またはDNMT阻害剤を共処置した。その結果、HDAC阻害剤の共処置によりMeHg曝露によるAcH3の減少が改善し、DNMT阻害剤の共処置によってMeHg曝露によるDNAメチル化の増加に改善が認められた。以上の結果から、MeHg曝露によるHDACの発現増加によりAcH3が減少し、DNMT増加によってDNAメチル化が増加していることが示唆された。また、先行論文より神経分化関連遺伝子に焦点をあて標的遺伝子を探索し、解析を行った結果、MeHg曝露によるNR4A1の発現低下を確認した。NR4A1は神経突起伸長やシナプスネットワークに関連することが報告されている。この結果より、神経分化期MeHg曝露による神経突起伸長抑制およびエピゲノム修飾酵素の発現変化がNR4A1の発現低下に関連する可能性が示唆されるため、今後はNR4A1のエピゲノム変化に焦点を当てて検討を行う予定である。これまでの結果から、神経分化期における低濃度MeHg曝露によって、HDACの発現増加に伴うAcH3の増加およびDNMTの発現低下に伴うDNAメチル化の増加が生じ、神経突起伸長の抑制が引き起こされることを明らかにした。この成果をまとめて国際学術雑誌Archives of Toxicologyにて報告した。

This year, the development of HDAC increased, AcH3 decreased, DNMT increased, DNA degradation increased, causal relationships clarified, downstream target molecules resolved, and target molecules identified. The concentration of MeHg (1nM), a HDAC inhibitor, and a DNMT inhibitor were co-administered to the neurodifferentiation system of immature cells (LUHMES cells) in fetal cells, from the pre-mature stage of the brain to the mature stage of the brain during 6 days, and cell survival. The results showed that the decrease of AcH3 in the co-treatment of HDAC inhibitors and the increase of DNA in the co-treatment of DNMT inhibitors were improved. The results showed that the increase of HDAC, the decrease of AcH3 and the increase of DNMT caused the increase of DNA. The results of the analysis of the target gene and the low occurrence of NR4A1 in MeHg exposure were confirmed. NR4A1 is a neurotic process. These results indicate that the possibility of the inhibition of neurite elongation during MeHg exposure during the differentiation phase of the brain and the expression of NR4A1 modifier enzymes are related to the decreased expression of NR4A1, and that the focus of NR4A1 modification in the future is expected to be discussed in the current study. These results include: low MeHg exposure during the differentiation phase of the brain; increased HDAC production accompanied by increased AcH3 production; decreased DNMT production accompanied by increased DNA fragmentation; inhibition of neurite elongation; and increased HDAC production accompanied by decreased DNMT production. Archives of Toxicology