新規遺伝子slc-25A46の機能解析から神経ミトコンドリア輸送機構の解明に挑む

通过新基因 slc-25A46 的功能分析阐明神经元线粒体转运机制

• 批准号: 19J21731
• 负责人: 小日向 寛之
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J21731/
• 关键词: C. elegans; slc-25A46; mitochondria; ミトコンドリア; 神経変性疾患; 線虫C.elegans; 細胞内輸送; 線虫

slc-25A46遺伝子は、樹状突起内のミトコンドリアの大きさと分布数が減少する線虫変異体の原因遺伝子として所属研究室で同定された。先行研究からslc-25A46はミトコンドリア動態に関与することが示唆されていたため、slc-25A46変異体の解析を通しミトコンドリア動態と細胞内分布の関連性の解明を試みた。(1)slc-25A46のnull変異体では、樹状突起内のミトコンドリア数が減少している。この表現型はFZO-1を付加発現させることで野生型と同程度まで回復した。同様に、fzo-1のnull変異体では、樹状突起内のミトコンドリア数は減少しており、この表現型はSLC-25A46の付加発現で野生型と同程度まで回復した。このことから、樹状突起内のミトコンドリアの分配においては、slc-25A46とfzo-1に遺伝学的な上下関係は見られず、独立、もしくは協調的に働くことが示唆された。(2)ヒトSLC25A46で神経変性疾患の原因として報告されている6つのアミノ酸変異を、CRISPR/Cas9法を用いて線虫slc-25A46に導入した。その内、306番目のアルギニンのシステインへの変異体(slc-25A46[R306C])で最も顕著にミトコンドリアの断片化が観察された。つぎに、神経変性研究のモデルとして使用頻度の高い線虫PVDニューロンを用いて、slc-25A46の変異が神経の形態に与える影響を解析した。その結果、slc-25A46 null変異体、slc-25A46[R306C]変異体の両方で、異所的な神経突起の増加や、本来加齢に伴い増加するビーズ状構造の若齢期からの蓄積など、神経変性の表現型が観察された。遺伝学的なツールが豊富で解析が行いやすい線虫で研究を進めることで、治療法確立に向けたターゲット因子の探索のスピードを速めることができると期待される。

Traces of SLC - 25 a46 伝 は, dendritic protrusions within の ミ ト コ ン ド リ ア の big き さ と distribution number が reduce す る nematodes cause of 1 - の survived 伝 と し laboratory で て belong to be さ れ た. Leading research か ら SLC - 25 a46 は ミ ト コ ン ド リ ア dynamic に masato and す る こ と が in stopping さ れ て い た た め, 25 a46 SLC - - variant の parsing を tong し ミ ト コ ン ド リ ア dynamic と intracellular distribution の masato even sex の interpret を try み た. (1) The number of が トコ トコ ドリア ドリア ドリア in the tree protrusions of slc-25A46 is が reduced by <s:1> て る る る る る る る. The <s:1> phenotype <e:1> FZO-1を is accompanied by させる とで とで wild type と, and to the same extent, まで returns to た た. With others in に の null, fzo - 1 - variant で は, dendritic protrusions の ミ ト コ ン ド リ ア reduced は し て お り, こ の phenotype は SLC - 25 a46 の pay plus 発 currently で wild-type と with degree ま で reply し た. こ の こ と か ら, dendritic protrusions の ミ ト コ ン ド リ ア の distribution に お い て は, SLC - 25 a46 と に fzo - 1 but 伝 learn な fluctuation masato wearing は ら れ ず, independence, も し く は coordinated に 働 く こ と が in stopping さ れ た. (2) ヒ ト SLC25A46 で 経 god - disorder の reason と し て report さ れ て い る 6 つ の ア ミ ノ acid - different を, CRISPR/Cas9 method を い て nematodes SLC - 25 a46 に import し た. そ の, 306's eye の ア ル ギ ニ ン の シ ス テ イ ン へ の - variants (SLC - 25 a46 [R306C]) で most も 顕 the に ミ ト コ ン ド リ ア の fragment the が 観 examine さ れ た. つ ぎ に, god 経 - sex research の モ デ ル と し て using high frequency の い nematodes PVD ニ ュ ー ロ ン を with い て, SLC - 25 a46 の - different が god 経 の form with に え る effect を resolution し た. そ の results, SLC - 25 a46 null - variants, SLC - 25 a46 [R306C] - variant の struck で, な 経 swelled の god raised by different with や, originally 齢 に with い raised plus す る ビ ー ズ structure if の 齢 period か ら の accumulation な ど, god 経 - sex の phenotype が 観 examine さ れ た. But 伝 learn な ツ ー ル が aboundant で parsing line が い や す い nematodes を で research into め る こ と で, establishment of therapy to け に た タ ー ゲ ッ ト factor の explore の ス ピ ー ド を speed め る こ と が で き る と expect さ れ る.

项目成果

slc-25A46 is required for mitochondrial fusion and its mutation leads to neuronal degeneration in Caenorhabditis elegans.

slc-25A46 是线粒体融合所必需的，其突变会导致秀丽隐杆线虫的神经元变性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroyuki Obinata;Asako Sugimoto;Shinsuke Niwa
• 通讯作者: Shinsuke Niwa

slc-25A46 is required for proper localization of mitochondria and mitochondrial fusion

线粒体和线粒体融合的正确定位需要 slc-25A46

• 发表时间: 2019
• 作者: Hiroyuki Obinata;Asako Sugimoto;Shinsuke Niwa
• 通讯作者: Shinsuke Niwa