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Exploration of DNA cis-elements essential for mammalian circadian clock oscillation

哺乳动物生物钟振荡所必需的 DNA 顺式元件的探索

基本信息

批准号：
19J22296
负责人：
阿部泰子
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、時計遺伝子Bmal1の近傍に存在する時計シス配列RREを欠損した変異細胞株およびマウス個体を樹立して解析することにより、RREを介した転写フィードバックループの重要性を明らかにしてきた。最終年度となる今年度は、数理モデルによるシミュレーションを併用することによってさらに詳細な分子メカニズムに迫った。その結果、RREの欠損によってBmal1の転写リズムが消失した状態においても、時計タンパク質の翻訳後制御による機能リズムが継続している可能性を見出した。さらに、数理モデルと培養細胞の双方において、RREを欠損することにより体内時計の振動が特定の摂動に対して脆弱になることを示すとともに、マウス個体の臓器を用いた網羅解析によってその作用機序を明らかにした。以上の結果から、約24時間周期で振動する体内時計の計時システムを頑強に保つ上で、Bmal1の上流のRREを介したフィードバック構造が重要な役割を果たすと結論づけた。さらに本研究では、RREを介した転写制御機構において新規の転写因子が関わっている可能性を見出した。今年度は、これまでのスクリーニングによって得られた候補因子の転写活性化能を調べることにより、RREを介して転写を活性化する複数の転写因子を新たに同定することに成功した。これらの新規因子の発見は、体内時計の転写フィードバック機構を詳細に明らかにする上でも重要な鍵となると考えており、本研究の成果が体内時計メカニズムのさらなる理解につながると期待している。

The present study demonstrates the importance of the presence of a time-dependent gene Bmal1 and the presence of a time-dependent gene RRE in the presence of a time-dependent gene. The final year is the year when the mathematical model is used. As a result, the possibility of RRE's default status, timer quality and post-conversion control status is revealed. In addition, mathematical analysis of both sides of the cultured cells, RRE, and other mechanisms of action can be found in the vibration of the in vivo timer, the specific motion, and the vulnerability of the individual timer. The above results show that the vibration of the internal timer is about 24 time periods, and the RRE structure of the Bmal1 upstream is an important one. In this study, we found that the possibility of RRE in the new regulatory framework was also discussed. This year, the number of candidate factors is adjusted. The number of candidate factors is adjusted. The results of this study are expected to be useful for understanding the mechanism of in vivo chronometry.