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アルツハイマー病における小胞輸送障害機構の解明

阐明阿尔茨海默病中囊泡转运障碍的机制

基本信息

批准号：
19J22442
负责人：
金城那香
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22442/
关键词：
アルツハイマー病 APP-βCTF 小胞輸送障害リピッドフリッパーゼ

项目摘要

アルツハイマー病（AD）は進行性の認知障害を呈する神経変性疾患で，脳内アミロイドβ（Aβ）の凝集が主要な発症要因であると提唱されている．これまで，Aβを標的とした治療薬が開発されてきたが，その多くは有効な効果が得られていないと考えられている．その原因としてAβ以外の分子による病態形成が指摘されている．そこで，Aβ病態を補完する新たな治療標的の同定が必要である．近年，AD初期病態として，Aβの前駆体であるAPPカルボキシル末端断片・βCTFが脳内で蓄積し，小胞輸送障害を引き起こすことが注目されている．しかし，その分子機構は明らかでなく，治療薬の開発は頓挫している．申請者らはこれまで，孤発性ADに深く関与し，βCTF産生酵素であるβセクレターゼ（BACE1）について，ADモデル細胞系を樹立し、βCTFによる小胞輸送障害に脂質輸送関連因子・TMEM30Aが関与すること，両者の結合がエンドソームの肥大化（輸送障害）を引き起こすことを明らかにしている.TMEM30Aはリピッドフリッパーゼの構成因子で，脂質二重膜におけるリン脂質の細胞質側への輸送を制御し、この機能は小胞輸送に必須である．申請者は、本モデル細胞系において、生化学的手法及び、split-luciferaseを応用した新規測定系を用い，TMEM30A/βCTFの複合体形成によるリピッドフリッパーゼの機能低下がAD特異的小胞輸送障害に関与することを新たに示した.また，TMEM30A/βCTF複合体形成に伴うリピッドフリッパーゼの機能不全は，ADモデル動物でも再現され，興味深いことに，Aβ蓄積以前に生じることが示唆された．さらに，申請者は輸送障害を改善しうる候補化合物を本モデル細胞系に処理し、リピッドフリッパーゼの機能及び、エンドソームの肥大化が改善されることを明らかにし、治療標的となる分子を見出した．以上から，リピッドフリッパーゼはAD初期病態である小胞輸送障害を改善しうる新規治療標的となることが期待された．

AD is a progressive cognitive impairment presenting as a neurological disorder, and aggregation of beta (Aβ) is the main cause of AD. Aβ target therapy is developed and many effects are obtained. The reason for this is that molecules other than Aβ are responsible for the formation of pathologies. Aβ is a new therapeutic target. In recent years, the early stage of AD, Aβ precursor APP, βCTF, accumulation in the interior, cellular transport impairment caused by the rise of this phenomenon. The molecular mechanism of the disease is not clear, and the development of therapeutic drugs is not stable. The applicant responded that isolated AD was deeply involved in the development of βCTF producing enzyme (BACE1), AD cell line was established, βCTF was involved in cellular transport impairment, lipid transport-related factors TMEM30A was involved in the development of β CTF, and the combination of βCTF and lipid transport-related factors (transport impairment) was induced. TMEM30A was involved in the development of β CTF producing enzyme. Lipid double membrane plays an important role in controlling lipid cytoplasmic transport. The applicant has developed a new assay system for TMEM 30A/βCTF complex formation, which is related to AD-specific cellular transport barriers. TMEM30A/βCTF complex formation is accompanied by functional deficiencies, AD animal reproduction, and Aβ accumulation. In addition, the applicant has improved the transport barrier. Candidate compounds have been found to improve the function and hypertrophy of cell lines. The above is a new treatment target for AD.