Structural analysis of biased agonism in GPCR and drug discovery

Gタンパク質共役受容体(GPCR)は細胞外からの刺激に応じてその構造を変化させ、3量体Gタンパク質やアレスチンなどの細胞内の情報伝達を担う分子を活性化する。これまでに数多くのGPCR作動薬 (アゴニスト)が開発されたことにより、アゴニストの中には内在性基質とは異なるシグナル・プロファイルを示すもの(バイアスド・アゴニスト)があることが報告されてきた。しかしながら、これらのバイアスド・アゴニストが同一のGPCRに対してどのような構造変化を引き起こすのかは未だに解明されていない。本研究ではスフィンゴシン1-1リン酸 (S1P)を受容するS1PR3と様々なリガンドの複合体の構造を解析することで、バイアスド・アゴニストがどのように細胞内のシグナル伝達にバイアスを掛けているのか明らかにするとともに、目的のシグナルのみを伝えるバイアスド・アゴニストをデザインできるようにすることを目的としている。本年度は、昨年度まとめた論文が公開された。さらに、バイアスドアゴニストであるd16:1 S1Pの結合した状態のS1PR3を結晶構造解析で決定した。しかしながら、受容体側の構造は内在性アゴニストの結合した状態とほとんど同じで、バイアスの機構の構造生物学的解明には至らなかった。この原因はGタンパク質が結合するときに始めてリガンドによる構造の違いが見出せるのではないかと考えた。そこで、超低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析によって、Gタンパク質複合体の構造解明を試みた。Gタンパク質が結合することで、リガンドと受容体単体の構造では見られなかった構造変化が確認された。これらの知見からバイアスドアゴニズム機構が解明されることが期待される。

Gタンパク質共役受容体(GPCR)は細胞外からの刺激に応じてその構造を変化させ、3量体Gタンパク質やアレスチンなどの細胞内の情報伝達を担う分子を活性化する。これまでに数多くのGPCR作動薬 (アゴニスト)が開発されたことにより、アゴニストの中には内在性基質とは異なるシグナル・プロファイルを示すもの(バイアスド・アゴニスト)があることが報告されてきた。しかしながら、これらのバイアスド・アゴニストが同一のGPCRに対してどのような構造変化を引き起こすのかは未だに解明されていない。本研究ではスフィンゴシン1-1リン酸 (S1P)を受容するS1PR3と様々なリガンドの複合体の構造を解析することで、バイアスド・アゴニストがどのように細胞内のシグナル伝達にバイアスを掛けているのか明らかにするとともに、目的のシグナルのみを伝えるバイアスド・アゴニストをデザインできるようにすることを目的としている。本年度は、昨年度まとめた論文が公開された。さらに、バイアスドアゴニストであるd16:1 S1Pの結合した状態のS1PR3を結晶構造解析で決定した。しかしながら、受容体側の構造は内在性アゴニストの結合した状態とほとんど同じで、バイアスの機構の構造生物学的解明には至らなかった。この原因はGタンパク質が結合するときに始めてリガンドによる構造の違いが見出せるのではないかと考えた。そこで、超低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析によって、Gタンパク質複合体の構造解明を試みた。Gタンパク質が結合することで、リガンドと受容体単体の構造では見られなかった構造変化が確認された。これらの知見からバイアスドアゴニズム機構が解明されることが期待される。