Elucidating interaction of tau and alpha-synuclein co-aggregation in neurodegenerative disorders

阐明神经退行性疾病中 tau 蛋白和 α-突触核蛋白共聚集的相互作用

• 批准号: 19J22779
• 负责人: 高市 雄太
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22779/
• 关键词: 神経変性疾患; PS19; tau; amyloid-β; α-synuclein; 鰭脚類; イヌ; ネコ; rTg4510; アミロイドβ; GSK-3β; リン酸化

ヒトP301S変異型tauを過剰発現するPS19マウスの脳を用いて、過剰リン酸化tau（hp-tau）の蓄積に関連するリン酸化α-synuclein（p-αSyn）の蓄積について検索した結果、PS19マウスの大脳や脳幹のhp-tauが沈着する神経細胞および希突起膠細胞においてp-αSynの沈着を認めた。定量解析の結果、hp-tauとp-αSynの沈着量に正の相関を認めた。また、PS19マウスのhp-tauとp-αSynが沈着する細胞において、活性型のGSK-3βの発現を認めた。ウエスタンブロッティングの結果、PS19マウスでは、非活性型のPP2Aの発現量が減少していた。以上の結果から、PS19マウスにおいて、ヒトP301S変異型tauの過剰発現に伴うhp-tau沈着の結果、GSK-3βおよびPP2Aが活性化し、内在性のマウスαSynがリン酸化、沈着することが示された。また、鰭脚類13症例、イヌ65症例、ネコ57症例の脳を用いて、加齢に伴うAβおよびtau沈着の動物種差およびその原因について検索した結果、老齢の鰭脚類とイヌの大脳皮質にAβ40およびAβ42陽性の老人斑を認めたが、老齢ネコでは、Aβ42のみが顆粒状に沈着していた。tau proximity ligation assay（tau-PLA）を用いてtauの多量体化について検索した結果、hp-tau沈着細胞においてtau多量体の蓄積を認めた。鰭脚類、イヌ、ネコのhp-tau沈着細胞においてGSK-3βの活性化を認めた。Aβ沈着に関連してWnt/β-cateninシグナルが、鰭脚類では上方制御、ネコでは下方制御される傾向にあったが、イヌでは変化はなかった。以上の結果から、食肉目の種によって特徴的なAβおよびtau病変形成における、tau多量体およびGSK-3β関連シグナルの関与が示唆された。

ヒ ト P301S - abnormal tau を through turning 発 now す る PS19 マ ウ ス の 脳 を with い て, turning リ ン acidification tau (HP - tau) の accumulation に masato even す る リ ン acidification alpha synuclein (p - alpha Syn) の accumulation に つ い て 検 cable し た results, PS19 マ ウ ス の big 脳 や 脳 dry の HP - tau が shen す Youdaoplaceholder0 neural cells および protruding glial cells にお て てp-αSyn nuclei attach を to めた. The quantitative analysis of the <s:1> results shows that the hp-tauとp-αSyn <s:1> deposition amount に is positively correlated with を and めた. ま た, PS19 マ ウ ス の HP - tau と p - alpha Syn が shen the す る cells に お い て type, active の GSK - 3 beta の 発 を now recognize め た. The results showed that the occurrence of PS19 ウスで ウスで and inactive <s:1> PP2A が decreased by が て て た た た た た. の above results か ら, PS19 マ ウ ス に お い て, ヒ ト P301S - abnormal tau の through turning 発 now に う HP - tau shen の results, GSK - 3 beta お よ び PP2A が activeness し, internality の マ ウ ス alpha Syn が リ ン acidification, shen す る こ と が shown さ れ た. ま た, fin foot class 13 cases, イ ヌ 65 cases, ネ コ 57 cases の 脳 を with い て, 齢 に with う A beta お よ び tau shen の animals differentiae お よ び そ の reason に つ い て 検 cable し た results, old 齢 の fin foot class と イ ヌ の big 脳 cortex に A beta 40 お よ び A beta 42 positive の senile plaque を recognize め た が, old 齢 ネ コ で は, A beta 42 の み Youdaoplaceholder0 granular に is attached with て た た. Tau proximity ligation assay (tau - PLA) を with い て tau の quantity body is changed more に つ い て 検 cable し た result, HP - tau shen cell に お い て tau much quantity body の accumulation を recognize め た. Pinnipeds, <s:1> ヌ, ネコ <s:1> hp-tau adherent cells にお て てGSK-3β <s:1> activated を recognize めた. A beta shen the に masato even し て Wnt/beta - catenin シ グ ナ ル が, fin foot で は suppression, above ネ コ で は below suppression さ れ る tendency に あ っ た が, イ ヌ で は variations change は な か っ た. の above results か ら, A carnivore の kind に よ っ て of 徴 な A beta お よ び tau disease - forming に お け る, tau quantity body お よ び GSK - 3 beta masato even シ グ ナ ル の masato and が in stopping さ れ た.

项目成果

猫のニーマンピック病の病理学的検索

猫尼曼-皮克病的病理学研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 高市雄太;チェンバーズ ジェームズ;コク ムンケオン;内山博貴;播谷亮;長谷川大輔;内田和幸;諸角元二;中山裕之
• 通讯作者: 中山裕之

Feline Niemann-Pick Disease With a Novel Mutation of SMPD1 Gene

• DOI: 10.1177/0300985820921810
• 发表时间: 2020-04-29
• 期刊: VETERINARY PATHOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Takaichi, Yuta;Chambers, James K.;Uchida, Kazuyuki
• 通讯作者: Uchida, Kazuyuki

Detection of α-synuclein aggregates in the brain of two different mouse strains of tauopathy model, rTg4510 and PS19

检测两种不同 tau 蛋白病模型小鼠品系 rTg4510 和 PS19 大脑中的 α-突触核蛋白聚集体

• 发表时间: 2019
• 作者: Yuta Takaichi;Terukatsu Washinuma;Hiroyuki Inoue;Yasuhisa Ano;James K. Chambers;Kazuyuki Uchida;Akihiko Takashima;Hiroyuki Nakayama
• 通讯作者: Hiroyuki Nakayama

Iso-α-Acids, Bitter Components in Beer, Suppress Inflammatory Responses and Attenuate Neural Hyperactivation in the Hippocampus

• DOI: 10.3389/fphar.2019.00081
• 发表时间: 2019-02-11
• 期刊: FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Ano, Yasuhisa;Yoshikawa, Misato;Takashima, Akihiko
• 通讯作者: Takashima, Akihiko

老齢アシカ科動物の脳におけるアミロイドβおよび過剰リン酸化tau蓄積の神経病理学的所見

老年海狮大脑中β淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白积累的神经病理学发现

• 发表时间: 2020
• 作者: 髙市雄太;チェンバーズ ジェームズ;髙橋圭;勝俣悦子;内田和幸;中山裕之
• 通讯作者: 中山裕之