新規オルガネラ間結合因子の同定とその生理機能解析

真核細胞には，様々な機能をもつ“オルガネラ”と呼ばれる膜構造が発達している。近年，異なるオルガネラ間がタンパク質を介して結合し，コンタクトサイトを形成することが明らかになってきた。さらに，オルガネラ間の物理的な結合はオルガネラの機能維持に重要であることが分かってきた。特に，出芽酵母細胞のミトコンドリア外膜と小胞体膜を結合するERMES複合体は，小胞体からミトコンドリアへのリン脂質輸送を担う他，オートファゴソーム形成やミトコンドリア形態維持に関与することが報告されている。私は，小胞体内に異常な構造をもつタンパク質が蓄積するストレスである“小胞体ストレス”状態において，蛍光タンパク質によって可視化されたERMES複合体の数（以下，ERMESドット数と記載）が増加することを発見した。しかし，小胞体ストレス時にERMESドット数が増加する分子機構や生理的意義は不明であったため，本研究では，この疑問の解明を目指した。超解像蛍光顕微鏡観察によって，既存のERMESクラスターが解離することで，ERMESドット数が増加することを明らかにした。さらに，ERMES複合体構成因子Mmm1の小胞体内腔ドメインを一部欠損すると，ERMESドット数が減少することを発見した。小胞体ストレス時のERMESドット数の増加にも，この小胞体内腔ドメインの一部が重要である可能性が考えられる。また，小胞体ストレスの緩和には，小胞体の伸長が重要であることが報告されている。小胞体ストレス時に，ERMESが担うリン脂質輸送が遅延することを見出しており，ERMESクラスターの解離が，リン脂質輸送活性を低下させ，小胞体にリン脂質が蓄積し，小胞体の伸長が誘導される可能性を示した。以上の結果より，ERMESクラスターの解離が，小胞体ストレスの緩和に寄与するという新しいコンタクトサイトの機能を解明した

真核細胞には，様々な機能をもつ“オルガネラ”と呼ばれる膜構造が発達している。近年，異なるオルガネラ間がタンパク質を介して結合し，コンタクトサイトを形成することが明らかになってきた。さらに，オルガネラ間の物理的な結合はオルガネラの機能維持に重要であることが分かってきた。特に，出芽酵母細胞のミトコンドリア外膜と小胞体膜を結合するERMES複合体は，小胞体からミトコンドリアへのリン脂質輸送を担う他，オートファゴソーム形成やミトコンドリア形態維持に関与することが報告されている。私は，小胞体内に異常な構造をもつタンパク質が蓄積するストレスである“小胞体ストレス”状態において，蛍光タンパク質によって可視化されたERMES複合体の数（以下，ERMESドット数と記載）が増加することを発見した。しかし，小胞体ストレス時にERMESドット数が増加する分子機構や生理的意義は不明であったため，本研究では，この疑問の解明を目指した。超解像蛍光顕微鏡観察によって，既存のERMESクラスターが解離することで，ERMESドット数が増加することを明らかにした。さらに，ERMES複合体構成因子Mmm1の小胞体内腔ドメインを一部欠損すると，ERMESドット数が減少することを発見した。小胞体ストレス時のERMESドット数の増加にも，この小胞体内腔ドメインの一部が重要である可能性が考えられる。また，小胞体ストレスの緩和には，小胞体の伸長が重要であることが報告されている。小胞体ストレス時に，ERMESが担うリン脂質輸送が遅延することを見出しており，ERMESクラスターの解離が，リン脂質輸送活性を低下させ，小胞体にリン脂質が蓄積し，小胞体の伸長が誘導される可能性を示した。以上の結果より，ERMESクラスターの解離が，小胞体ストレスの緩和に寄与するという新しいコンタクトサイトの機能を解明した