年齢依存的造血幹細胞特性の変化と白血病発症機構の解明

近年、がん発生・進展においてがん遺伝子だけでなく、その発生母地の性質の重要性が認識されつつある。しかしながら、遺伝子変異と年齢依存的な造血幹細胞の特性の協調による白血病の分子基盤は未解明であり、マウスモデルを用いた生体レベルでの解析はほとんど行われていないのが実状である。本研究は独自のシステムを用いて、変異した遺伝子に加え、発生母地となる造血幹細胞の年齢依存的な特性という新たな視点から白血病発症機構の分子基盤解明と治療標的の探索を目指すものである。申請者は、造血幹細胞特異的に、発達段階別に任意の変異遺伝子の発現誘導を可能にすることで、急性骨髄性白血病(AML)の新規モデルマウスの樹立に成功した。この新規モデルマウスを用いて、白血病発症の年齢依存性に着目して病態解析を行ったところ、変異遺伝子の誘導時期依存的な白血病の病型変化を明らかにした。出生後2－3週間後などの幼若な時期における誘導の方が、出生後8－16週間後における誘導と比較して、急性の骨髄性白血病の病態を示すことが観察された。本研究において、白血病誘導法及び惹起される白血病の病型について詳細にまとめた論文を発表した。本モデルマウスは造血幹細胞を起点とする白血病の発症機構解析だけでなく、薬効評価における有用性が期待できる。

近年、がん発生・進展においてがん遺伝子だけでなく、その発生母地の性質の重要性が認識されつつある。しかしながら、遺伝子変異と年齢依存的な造血幹細胞の特性の協調による白血病の分子基盤は未解明であり、マウスモデルを用いた生体レベルでの解析はほとんど行われていないのが実状である。本研究は独自のシステムを用いて、変異した遺伝子に加え、発生母地となる造血幹細胞の年齢依存的な特性という新たな視点から白血病発症機構の分子基盤解明と治療標的の探索を目指すものである。申請者は、造血幹細胞特異的に、発達段階別に任意の変異遺伝子の発現誘導を可能にすることで、急性骨髄性白血病(AML)の新規モデルマウスの樹立に成功した。この新規モデルマウスを用いて、白血病発症の年齢依存性に着目して病態解析を行ったところ、変異遺伝子の誘導時期依存的な白血病の病型変化を明らかにした。出生後2－3週間後などの幼若な時期における誘導の方が、出生後8－16週間後における誘導と比較して、急性の骨髄性白血病の病態を示すことが観察された。本研究において、白血病誘導法及び惹起される白血病の病型について詳細にまとめた論文を発表した。本モデルマウスは造血幹細胞を起点とする白血病の発症機構解析だけでなく、薬効評価における有用性が期待できる。