ＤＮＡ損傷による核内チロシンリン酸化を介するアポトーシス抑制とがん治療への応用

DNA损伤诱导的核酪氨酸磷酸化抑制细胞凋亡及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 16J04363
• 负责人: 森井 真理子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kumamoto University (2017-2018)Chiba University (2016)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J04363/
• 关键词: チロシンリン酸化; Src; シグナル伝達; アポトーシス; Ku70; 分子生物学

チロシンリン酸化シグナルは、増殖・分化・生存などに関わっており、その異常はがん発生・進展・悪性化などの原因となっている。SrcやAblといった主要な非受容体型チロシンキナーゼは主に細胞質に存在することが知られているものの、一部は核内にも局在していることが報告されている。しかしながら、細胞質における機能に対し、核内における機能はほとんどわかっていない。本研究においては、核内におけるチロシンリン酸化基質の同定とその機能解析を詳細に行った。これまで、Ku70のチロシンリン酸化を見出し、530番目のチロシン残基のリン酸化による細胞死抑制機能を見出した。Src等のチロシンキナーゼはがんにおける高発現が見られており、がん悪性度との相関あることが報告されている。Src阻害剤処理により内在性Srcファミリーキナーゼを阻害した場合、Ku70のチロシンリン酸化は減弱し、細胞死が増加した。Ku70をノックダウンしたところ、Src阻害剤の効果は見られなくなったことから、Ku70はSrcを介した細胞死抑制において重要であることが示唆された。さらに、Src・Lyn・FynといったSrcファミリーキナーゼメンバーをシングルもしくはダブルノックダウンした場合においても同様の結果が得られたことから、細胞内において個々のSrcファミリーキナーゼメンバーが協調・補完して機能していることが示唆された。本研究により、チロシンリン酸化シグナルによる細胞死抑制機能を介したがん発生・進展の分子メカニズムが明らかになった。

The reasons for the rise, growth, differentiation, survival, and development of abnormal diseases The main receptor is the cytoplasm, and the other receptor is the nucleus. The function of cytoplasm is opposite to that of nucleus. In this study, the function analysis of acid matrix in the nucleus was carried out in detail. The cell death inhibition function of Ku70 and Ku 530 residues was discovered. Src, etc., have a high level of visibility and relevance. Src resistance treatment is intrinsic to Src resistance, Ku70 resistance treatment is attenuated, and cell death is increased Ku70, Src, Src The results of the same analysis were obtained from the results of the analysis and the analysis of the coordination and completion of the functions of the Src. Lyn. Fyn and Src. Fyn. This study is aimed at promoting the development and development of molecular mechanisms for cell death inhibition.

项目成果

千葉大学 大学院薬学研究院 分子細胞生物学研究室ホームページ

千叶大学药学研究生院分子细胞生物学实验室主页

Forkhead box protein A1 confers resistance to transforming growth factor‐β‐induced apoptosis in breast cancer cells through inhibition of Smad3 nuclear translocation

叉头盒蛋白 A1 通过抑制 Smad3 核易位赋予乳腺癌细胞抵抗转化生长因子-β 诱导的细胞凋亡的能力

• DOI: 10.1002/jcb.27551
• 发表时间: 2018
• 期刊: Journal of Cellular Biochemistry
• 影响因子: 4
• 作者: Hirata Kensuke;Takakura Yuki;Shibazaki Misato;Morii Mariko;Honda Takuya;Oshima Motohiko;Aoyama Kazumasa;Iwama Atsushi;Nakayama Yuji;Takano Hiroyuki;Yamaguchi Naoto;Yamaguchi Noritaka
• 通讯作者: Yamaguchi Noritaka

チロシンリン酸化による微小管結合タンパク質の細胞周期間期における局在変化の解析.

分析细胞周期阶段由于酪氨酸磷酸化引起的微管相关蛋白的定位变化。

• 发表时间: 2016
• 作者: 赤津亜希;森井真理子;米谷詩織;鈴木 亘;安藤充岐;山口憲孝;山口直人.
• 通讯作者: 山口直人.

がん遺伝子v-Srcによる細胞周期進行抑制の分子機構.

癌基因v-Src抑制细胞周期进程的分子机制。

• 发表时间: 2017
• 作者: 本田拓也;鈴木 亘;森井真理子;添田修平;阿部紘平;山口千尋;久保田 翔;青山和正;中山祐治;山口憲孝;山口直人.
• 通讯作者: 山口直人.

v-Src誘導発現によるDNAメチル化の亢進.

v-Src 诱导表达导致 DNA 甲基化增加。

• 发表时间: 2016
• 作者: 鈴木 亘;本田拓也;森井真理子;岩澤脩斗;帯刀 隆;山口憲孝;山口直人.
• 通讯作者: 山口直人.