先天性全身性脂肪萎縮症の根治療法を目指した脂肪組織発生メカニズムの解明

阐明脂肪组织发育机制，旨在根治先天性全身性脂肪萎缩症

• 批准号: 19J40284
• 负责人: 海老原 千尋
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J40284/
• 关键词: 脂肪萎縮症; セイピン; 全身性脂肪萎縮症; ラット; PPARγ

全身性脂肪萎縮症は脂肪組織の消失とともに重度のインスリン抵抗性糖尿病や高中性脂肪血症を呈する予後不良な疾患であり、脂肪萎縮に対する根本的な治療法は無い。先天性の原因として我が国ではセイピン遺伝子変異が最も多く報告されているが、その機能については不明な点が多い。申請者らはセイピンノックアウト(SKO)ラットとPPARγの機能喪失型ヘテロ変異(Pparg+/m)ラットを交配して得られたSKO:Pparg+/mラットで脂肪組織が回復することを見出した。我々の検討において、SKOラットの残存脂肪組織において脂肪分解酵素ATGLの蛋白発現が亢進し、この亢進はPPARγヘテロ変異により抑制された。また、PPARγはATGLの発現を成熟脂肪細胞において亢進させることが報告されている。そこで本研究では脂肪細胞分化におけるセイピンとPPARγの相互作用およびその意義の解明を目指した。予備検討で得られたデータを元に考えた作業仮説を申請者らのラットモデルやそこから得られる皮膚線維芽細胞、またPPARγアゴニストやアンタゴニストを用いて検討した。SKOラット由来皮膚線維芽細胞では脂肪細胞分化が著しく抑制され、PPARγアゴニストを添加すると初期には分化が促進するが、後期には分化が抑制されるという結果が得られた。これまでにPPARγは分化初期にはSP1によるATGL遺伝子発現亢進作用を抑制するが、後期にはSP1と協調してATGL遺伝子発現を亢進させることが報告されている。これらのことはPPARγが脂肪細胞分化初期には脂肪細胞分化の主要制御因子としての機能を発揮するが、ある程度分化が進んだ段階では脂肪蓄積を抑制する方向に働くものと考えられる。PPARγの作用低下による脂肪組織回復メカニズムの解明が今後、先天性全身性脂肪萎縮症の治療法開発に結びつくことが期待される。

Systemic lipodystrophy is a disease characterized by the disappearance of subcutaneous fat, severe diabetes mellitus, and hyperlipodystrophy. Congenital causes and functions are often reported in different ways. The applicant has obtained SKO:Pparg +/m: Subcutaneous fat recovery from loss of PPARγ function. The protein production of lipolytic enzyme ATGL in the residual subcutaneous fat of SKO is increased, and the protein production of PPARγ is inhibited. The development of PPARγ and ATGL in mature adipocytes is reported in the report. This study aims to clarify the significance of PPARγ interactions in adipocyte differentiation. For example, if you want to apply for a job, you can apply for a job. SKO is derived from the differentiation of adipocytes, which is inhibited by PPARγ. The differentiation is promoted at the initial stage and inhibited at the later stage. The expression of SP1 and ATGL gene was inhibited in the early stage of PPARγ differentiation, and the expression of SP1 and ATGL gene was inhibited in the late stage. In the early stage of adipocyte differentiation, PPARγ is the main factor controlling adipocyte differentiation and its function. In the early stage of adipocyte differentiation, PPAR γ is the main factor controlling adipocyte differentiation and its function. In the early stage of adipocyte differentiation, PPAR γ is the main factor controlling adipocyte differentiation and its function. The effect of PPARγ on subcutaneous fat recovery is expected to be reduced in the future, and the development of treatment for congenital systemic lipodystrophy is expected.