先天性全身性脂肪萎縮症の根治療法を目指した脂肪組織発生メカニズムの解明

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全身性脂肪萎縮症は脂肪組織の消失とともに重度のインスリン抵抗性糖尿病や高中性脂肪血症を呈する予後不良な疾患であり、脂肪萎縮に対する根本的な治療法は無い。先天性の原因として我が国ではセイピン遺伝子変異が最も多く報告されているが、その機能については不明な点が多い。申請者らはセイピンノックアウト(SKO)ラットとPPARγの機能喪失型ヘテロ変異(Pparg+/m)ラットを交配して得られたSKO:Pparg+/mラットで脂肪組織が回復することを見出した。我々の検討において、SKOラットの残存脂肪組織において脂肪分解酵素ATGLの蛋白発現が亢進し、この亢進はPPARγヘテロ変異により抑制された。また、PPARγはATGLの発現を成熟脂肪細胞において亢進させることが報告されている。そこで本研究では脂肪細胞分化におけるセイピンとPPARγの相互作用およびその意義の解明を目指した。予備検討で得られたデータを元に考えた作業仮説を申請者らのラットモデルやそこから得られる皮膚線維芽細胞、またPPARγアゴニストやアンタゴニストを用いて検討した。SKOラット由来皮膚線維芽細胞では脂肪細胞分化が著しく抑制され、PPARγアゴニストを添加すると初期には分化が促進するが、後期には分化が抑制されるという結果が得られた。これまでにPPARγは分化初期にはSP1によるATGL遺伝子発現亢進作用を抑制するが、後期にはSP1と協調してATGL遺伝子発現を亢進させることが報告されている。これらのことはPPARγが脂肪細胞分化初期には脂肪細胞分化の主要制御因子としての機能を発揮するが、ある程度分化が進んだ段階では脂肪蓄積を抑制する方向に働くものと考えられる。PPARγの作用低下による脂肪組織回復メカニズムの解明が今後、先天性全身性脂肪萎縮症の治療法開発に結びつくことが期待される。