A novel function of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in bone integrity - a potential therapeutic target to treat osteoporosis

细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (Cdk5) 在骨完整性中的新功能 - 治疗骨质疏松症的潜在治疗靶点

基本信息

项目摘要

Osteoporosis, a major disease of the elderly population is frequently treated with anti-resorptive agents that fail to restore bone formation. Thus, bone quality is not fully restored. Increase in bone formation is currently achieved by costly biologicals. Pathways that can be targeted by cost-effective small molecules are still ill-explored. Cdk5, a proline-directed serine/threonine kinase, can be inhibited with small molecules, such as Roscovitine. We discovered that Cdk5 is a negative regulator of differentiation of osteoblasts, the bone forming cells. In our preliminary work we demonstrate that either siRNA knockdown of Cdk5 or inhibition with Roscovitine in primary murine osteoprogenitor cells potently enhance osteoblast differentiation and maturation. Similarly, knockdown of Cdk5 interacting proteins modulate osteoblast differentiation, suggesting a Cdk5 signaling network that had not been described in bone cells before. High dose exposure of dexamethasone inhibits osteoblast differentiation, an underlying cause of bone loss in glucocorticoid-induced osteoporosis (GIO). Intriguingly, knockdown of Cdk5 by siRNA or inhibition of CDK5 with Roscovitine abrogates the deleterious effects of dexamethasone, suggesting that this might ameliorate GIO in vivo. Finally, we have first preliminary evidence that application of Roscovitine in unchallenged mice elevates trabecular bone mass. In this proposal we aim to unravel the function of Cdk5 in mesenchymal progenitor cells to inhibit osteoblastogenesis in vivo by lineage tracing in conditional Cdk5 knockout mice. We will analyze the impact of loss of CDK5 in mesenchymal cells and osteoblast lineage in conditional Cdk5 knockout mice by state-of-the-art bone integrity analyses (micro computer tomography, dynamic bone histomorphometry and biomechanical tests). We further aim to biochemically characterize the signaling network of Cdk5 in primary osteoblasts that leads to inhibition of differentiation. Finally, we will determine to which extent small molecules interfering with Cdk5 activity rescue osteoporosis models in mice. Since CDK5 inhibitors are already applied in clinical trials, our proposed study will provide the rationale to assess bone metabolic parameters in patient cohorts to validate CDK5 as a target to increase bone formation for treatment of osteoporosis.
骨质疏松症是老年人的一种主要疾病,经常使用抗骨吸收剂治疗,但不能恢复骨形成。因此,骨质量没有完全恢复。骨形成的增加目前是通过昂贵的生物制剂来实现的。低成本的小分子靶向途径仍未得到充分探索。Cdk5是一种脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶,可以被小分子抑制,如罗斯科维汀。我们发现Cdk5是成骨细胞(骨形成细胞)分化的负调节因子。在我们的初步工作中,我们证明了siRNA敲低Cdk5或罗斯科维汀抑制小鼠原代成骨细胞都能有效地促进成骨细胞的分化和成熟。类似地,敲低Cdk5相互作用蛋白可调节成骨细胞分化,这表明以前未在骨细胞中描述过Cdk5信号网络。高剂量地塞米松暴露抑制成骨细胞分化,这是糖皮质激素诱导的骨质疏松症(GIO)中骨质流失的潜在原因。有趣的是,通过siRNA敲除Cdk5或用罗斯科维汀抑制Cdk5可消除地塞米松的有害作用,这表明这可能改善体内GIO。最后,我们有第一个初步证据表明,在未攻毒的小鼠中应用罗斯科维汀会增加小梁骨量。在本研究中,我们旨在通过对条件Cdk5敲除小鼠的谱系追踪,揭示Cdk5在间充质祖细胞中抑制体内成骨细胞形成的功能。我们将通过最先进的骨完整性分析(微计算机断层扫描、动态骨组织形态测量和生物力学测试)来分析CDK5基因敲除小鼠间充质细胞和成骨细胞系中CDK5缺失的影响。我们进一步的目的是生化表征Cdk5信号网络在原代成骨细胞导致分化抑制。最后,我们将确定干扰Cdk5活性的小分子在多大程度上挽救小鼠骨质疏松症模型。由于CDK5抑制剂已经应用于临床试验,我们提出的研究将为评估患者队列中的骨代谢参数提供理论依据,以验证CDK5作为增加骨质形成的靶点用于治疗骨质疏松症。

项目成果

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Leukemia inhibitory factor treatment attenuates the detrimental effects of glucocorticoids on bone in mice.
白血病抑制因子治疗减轻糖皮质激素对小鼠骨骼的有害影响
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ploubidou;Tuckermann
  • 通讯作者:
    Tuckermann
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