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Investigation of reduced expression and activity of an amyloid-degrading enzyme in Down syndrome

唐氏综合症中淀粉样蛋白降解酶表达和活性降低的研究

基本信息

批准号：
19K07070
负责人：
浅井将
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yokohama College of Pharmacy
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

21番染色体がトリソミーとなっているダウン症者は40代という早期からアルツハイマー病を発症し、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）が沈着する。ダウン症責任領域に存在する二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ1A（dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A, DYRK1A）の過剰発現は、Aβの前駆体であるAPP（amyloid precursor protein）やAβを産生する酵素複合体構成因子のプレセニリンのリン酸化を介してAβ産生を亢進させ、Aβの主要分解酵素であるネプリライシンのリン酸化を介してAβ分解を抑制する。DYRK1Aによるネプリライシンの活性制御機構を明らかにするために、細胞内領域のリン酸化を詳細に解析した。神経系株化細胞にDYRK1Aを過剰発現させリン酸化特異的抗体を用いたウェスタンブロット解析により、ネプリライシンの細胞内領域のリン酸化が亢進することがわかった。さらに、リコンビナントDYRK1Aとネプリライシンの細胞内領域の合成ペプチドを用いたin vitroキナーゼ解析により、スレオニンへの直接的なリン酸化が確認された。本研究から、DYRK1Aはネプリライシンのスレオニンを直接リン酸化することにより、活性低下を導いていることが示唆された。またDYRK1Aはアルツハイマー病に対して増悪因子であることから、その阻害剤は有用な治療薬となり得る。そこで、DYRK1A阻害剤のスクリーニングを行うためにAlphaLISAを利用した実験系と培養細胞を用いた実験系の確立を目指している。

The chromosome 21 was isolated from the early stage of the 40th generation, and the chromosome 21 was isolated from the early stage of the 40th generation. There is a double specificity in the domain of disease responsibility.(dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A, DYRK1A)(amyloid precursor protein) and Aβ production enzyme complex component factors regulate Aβ production and Aβ decomposition enzyme activity. DYRK1A is an active regulatory mechanism for the development of intracellular enzymes. DYRK1A is expressed in cultured cells of the neurology line and is used to analyze and stimulate intracellular acidification in the cell line. DYRK1A is used in the synthesis of intracellular proteins in vitro analysis and direct hydrolysis. In this study, DYRK1A was found to be active in a variety of ways. DYRK1A is a disease inhibitor and a treatment inhibitor. DyRK1A is used to inhibit cell growth and to establish a system for cell culture.

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

12-O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate（TPA）によるBACE1の減少

12-O-十四烷酰佛波醇 13-乙酸酯 (TPA) 还原 BACE1

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nishikawa Masashi;Scala Marcello;Umair Muhammad;Ito Hidenori;Waqas Ahmed;Striano Pasquale;Zara Federico;Costain Gregory;Capra Valeria;Nagata Koh-ichi;兼次雅子，荻野暢子，浅井　将，内海文彰
通讯作者：
兼次雅子，荻野暢子，浅井　将，内海文彰

神経マイクロオルガノイドを用いたin vitroうつ様モデルの作成と治療効果の検討

利用神经微类器官建立体外抑郁样模型并检验治疗效果