幼若期ストレスによる精神機能発達障害と養育行動の機序解明からの薬物治療戦略

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では「幼若期薬理学的ストレス負荷ラット」を発達障害の動物モデルとして、ストレス負荷を受けた仔獣が母獣から受ける「養育」の観点から発達障害モデルが発現する行動異常の発現機序解明、ならびに薬物治療に向けての前臨床評価法の確立と新規薬物治療の探索を目指した。これまで、離乳した幼若期(3週齢)のWistar系雄性ラットに、HPA axisの中心的なストレスホルモンの一つであるACTHの活性アナログである酢酸テトラコサクチドを5日間反復皮下投与した。この幼若期ACTH反復投与ラット（3wACTH）は発達期(6週齢)には変化なく、成長後（10～12週齢）以降に “遅延性抑うつ様行動”と考えられる情動行動異常を発現する。2020年度および2021年度に、3wACTHの“抑うつ様行動”の発現機序を検討する目的で、皮質前頭前野領域におけるmRNA発現の変化をDNAマイクロアレイによって網羅的に解析して関連分子の遺伝子発現変化を探索した。これらの3wACTHの“抑うつ様行動”に関わるmRNA発現解析において、発現変化が認められた候補遺伝子が検索されたが、変動遺伝子におけるACTH処置群と時間軸(発達期と成長期)の観点から全体像を捉える目的で、その詳細な分子生物学的解析（変動遺伝子のクラスタリング解析やスキャッタープロット解析など）を継続して進めている。今後、これらの候補遺伝子について脳機能と3wACTHの遅延性抑うつ様行動との関連性を精査し、遺伝子発現変化の定量的な確認と行動変化との因果関係を検討する予定である。