幼若期ストレスによる精神機能発達障害と養育行動の機序解明からの薬物治療戦略

基于阐明儿童早期应激所致精神发育障碍和养育行为机制的药物治疗策略

• 批准号: 19K07133
• 负责人: 山口 拓
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagasaki International University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07133/
• 关键词: 発達障害; 幼若期ストレス; 養育行動; 抑うつ様行; 薬物治療; DNAマイクロアレイ; 網羅的遺伝子発現解析; 抑うつ様行動; 前臨床評価法; 選択的セロトニン再取り込み阻害薬; 行動解析

本研究では「幼若期薬理学的ストレス負荷ラット」を発達障害の動物モデルとして、ストレス負荷を受けた仔獣が母獣から受ける「養育」の観点から発達障害モデルが発現する行動異常の発現機序解明、ならびに薬物治療に向けての前臨床評価法の確立と新規薬物治療の探索を目指した。これまで、離乳した幼若期(3週齢)のWistar系雄性ラットに、HPA axisの中心的なストレスホルモンの一つであるACTHの活性アナログである酢酸テトラコサクチドを5日間反復皮下投与した。この幼若期ACTH反復投与ラット（3wACTH）は発達期(6週齢)には変化なく、成長後（10～12週齢）以降に “遅延性抑うつ様行動”と考えられる情動行動異常を発現する。2020年度および2021年度に、3wACTHの“抑うつ様行動”の発現機序を検討する目的で、皮質前頭前野領域におけるmRNA発現の変化をDNAマイクロアレイによって網羅的に解析して関連分子の遺伝子発現変化を探索した。これらの3wACTHの“抑うつ様行動”に関わるmRNA発現解析において、発現変化が認められた候補遺伝子が検索されたが、変動遺伝子におけるACTH処置群と時間軸(発達期と成長期)の観点から全体像を捉える目的で、その詳細な分子生物学的解析（変動遺伝子のクラスタリング解析やスキャッタープロット解析など）を継続して進めている。今後、これらの候補遺伝子について脳機能と3wACTHの遅延性抑うつ様行動との関連性を精査し、遺伝子発現変化の定量的な確認と行動変化との因果関係を検討する予定である。

在这项研究中，我们旨在阐明发育障碍中行为异常的机制，从“提高”母体的压力和幼崽的角度，以及为药物治疗的临时性评估方法和探索新药治疗。迄今为止，在其少年时期（3周龄）中，用断奶的雄性Wistar大鼠与四酰胺乙酸四肠ac酸乙酸酯（ACTH的活性类似物）反复施用，这是HPA轴的中央应力激素之一。这种少年ACTH重复进行的大鼠（3wacth）在发育时期（6周龄）没有变化，并发展出情感行为异常，这些异常被认为在生长后被认为是延迟的抑郁症样行为（10至12周龄）。在2020年和2021年，通过DNA微阵列对皮质前额叶皮层区域中mRNA表达的变化进行了全面分析，以探索相关分子基因表达的变化，目的是研究3wacth“抑郁行为”表达的机制。在与3wacth的“抑郁样行为”相关的mRNA表达分析中，搜索具有表达变化的候选基因，但是继续进行详细的分子生物学分析（例如可变基因的聚类分析和散射图分析），以便从ACTH治疗组和时间轴（发育型和生长阶段）的整体图像捕获。将来，我们将研究这些候选基因的脑功能与3wacth的延迟抑郁样行为之间的关系，并研究基因表达变化的定量确认与行为变化之间的因果关系。

项目成果

雄性幼若SHRSP/Ezoの注意欠如・多動症(AD/HD)様行動に対するアドレナリンα2A受容体作動薬グアンファシンの改善効果

肾上腺素能 α2A 受体激动剂胍法辛对幼年雄性 SHRSP/Ezo 注意力缺陷/多动障碍 (AD/HD) 样行为的改善作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 山口 拓;篠崎亮佑;岡 辰也
• 通讯作者: 岡 辰也

幼若期薬理学的ストレス負荷ラットが示す成長後の抑うつ様行動に対するフルボキサミン反復投与の効果

重复给予氟伏沙明对生命早期遭受药物应激的大鼠成年后抑郁样行为的影响

• 发表时间: 2019
• 作者: 新地瑠海;荒木 優;福森 良;山口 拓
• 通讯作者: 山口 拓

幼若SHRSP/Ezoが示す注意欠如・多動性障害(AD/HD)様行動に対するアドレナリンα2A受容体作動薬の効果

肾上腺素能 α2A 受体激动剂对幼年 SHRSP/Ezo 表现出的注意力缺陷/多动障碍 (AD/HD) 样行为的影响

• 发表时间: 2019
• 作者: 岡 辰也;篠崎亮佑;福森 良;山口 拓
• 通讯作者: 山口 拓

ンナビノイドCB1受容体遺伝子欠損マウスにおける社会性行動の低下

缺乏大麻素 CB1 受体基因的小鼠社交行为减少

• 发表时间: 2021
• 作者: 縄田陽子;安作美香;西奥 剛;山口 拓
• 通讯作者: 山口 拓

注意欠如・多動性障害(AD/HD)モデル動物としての雄性幼若SHRSP/Ezoにおける薬理学的妥当性：アドレナリンα2受容体作動薬の効果

幼年雄性 SHRSP/Ezo 作为注意力缺陷/多动障碍 (AD/HD) 模型动物的药理学有效性：肾上腺素能 α2 受体激动剂的作用

• 发表时间: 2019
• 作者: 山口 拓;篠崎亮佑;岡 辰也
• 通讯作者: 岡 辰也