肥大型心筋症の病態形成における心筋エネルギー代謝異常の役割の解明と治療薬の検討

心肌能量代谢异常在肥厚型心肌病发病机制中的作用的阐明及治疗药物的研究

• 批准号: 19K07297
• 负责人: 杜 成坤
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: International University of Health and Welfare (2020-2021)National Cardiovascular Center Research Institute (2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07297/
• 关键词: 肥大型心筋症; 拡張機能障害; 心筋エネルギー代謝; ミオフィラメントCa感受性; ノックインマウス; 遺伝子突然変異; ノックインモデル; 酸化ストレス; カルシウム感受性

HCM病態形成における心筋エネルギー代謝の役割を明らかにするため、心筋トロポニンT (cTnT) S179F変異ノックインマウスを用いて、酸化ストレスマーカー及び心肥大・拡張機能不全に重要なシグナリング経路を分子レベルで解析した。また、S179FcTnTマウスと野生型マウスの左心室から乳頭筋を摘出し、早い周期的電気刺激に対するインタクト心筋標本の収縮・弛緩の力学的応答における違いを解析した。生後15-30dayのS179FcTnTマウスにおいて心筋組織の酸化ストレスの関連蛋白であるNox2発現量の増加、P53タンパク質リン酸化レベルの増加が認められた。また、ATP-CK回路におけるクレアチンキナーゼの発現量の低下を明らかにし、細胞内ADP/ATP比が高くなり粘稠性ミオフィラメントが形成されることによる拡張機能の障害が示唆された。　乳頭筋インタクト標本の解析からは以下のことが明らかになった。①ノルアドレナリン非存在下では、野生型でもHCMでも十分な弛緩を行うことができないが、HCMではより顕著な弛緩機能の障害がみられた。②ノルアドレナリン存在下では筋小胞体へのCa取り込みが増加するとともに心筋トロポニンIリン酸化によってミオフィラメントCa感受性が低下するため、野生型では弛緩機能障害は完全に消失するのに対して、HCMでは依然として大きな弛緩機能障害がみられた。②HCMでは弛緩機能障害とともに、ATP枯渇によると思われる収縮機能の経時的低下が野生型に比べると速やかに発生した。以上の結果は、HCMではミオフィラメントCa感受性亢進により心筋の弛緩機能が障害されるという我々の仮説を支持するとともに、ミオフィラメントCa感受性亢進が心筋エネルギー代謝に大きな影響を与えていることを強く示唆している。本研究で得られた結果は今後のHCM治療に向けた研究の発展に大きな影響を与えると考える。

HCM pathologies include: cardiac muscle development, metabolic activity, molecular analysis, and cardiac hypertrophy. Analysis of the mechanical response to electrical stimulation of the papillary tendon in the left ventricle of the wild-type rat. At 15-30 days after birth, S179FcTnT and P53 protein levels increased significantly in cardiac muscle tissue. The decrease in the amount of ATP produced in the ATP-CK loop and the increase in the intracellular ADP/ATP ratio are also indicated by the formation of a functional impairment of the ATP-CK loop. The analysis of nipple tendon is as follows: (1) In the absence of HCM, HCM is very relaxed. 2. In the presence of HCM, Ca uptake in cytosol increased, Ca uptake in cytosol decreased, Ca uptake in wild-type cytosol completely disappeared, and Ca uptake in cytosol remained high. (2) HCM has the function of relaxation, ATP deficiency and contraction, and the function of relaxation is lower than that of wild type. The above results support HCM's ability to increase Ca sensitivity and to increase Ca metabolism in the cardiac muscle. The results of this study are expected to have a significant impact on the future development of HCM therapy.

项目成果

NRSF-GNAO1 Transcriptional Pathway Plays a Pivotal Role in the Regulation of Cardiac Ca2+ Homeostasis

NRSF-GNAO1 转录途径在心脏 Ca2 稳态调节中发挥关键作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Takigawa M;Takagi T;Martin CA;Derval N;Denis A;Vlachos K;Cheniti G;Duchateau J;Pambrun T;Shirai Y;Tao S;Takahashi Y;Goya M;Sacher F;Cochet H;Hocini M;Haissaguerre M;Sasano T;Jais P.;Hideaki Inazumi
• 通讯作者: Hideaki Inazumi

Role of a functional SNP of the gene coding brain serotonin synthesis rate-limiting enzyme Tph2 in dilated cardiomyopathy.

编码脑血清素合成限速酶 Tph2 的基因的功能性 SNP 在扩张型心肌病中的作用。

• 发表时间: 2019
• 作者: Morimoto S;Hayamiz K.
• 通讯作者: Hayamiz K.

Resident cardiac macrophages mediate adaptive myocardial remodeling.

常驻心脏巨噬细胞介导适应性心肌重塑。

• DOI: 10.1016/j.immuni.2021.07.003
• 发表时间: 2021-09-14
• 期刊: Immunity
• 影响因子: 32.4
• 作者: Wong NR;Mohan J;Kopecky BJ;Guo S;Du L;Leid J;Feng G;Lokshina I;Dmytrenko O;Luehmann H;Bajpai G;Ewald L;Bell L;Patel N;Bredemeyer A;Weinheimer CJ;Nigro JM;Kovacs A;Morimoto S;Bayguinov PO;Fisher MR;Stump WT;Greenberg M;Fitzpatrick JAJ;Epelman S;Kreisel D;Sah R;Liu Y;Hu H;Lavine KJ
• 通讯作者: Lavine KJ

Differential effects of the formin inhibitor SMIFH2 on contractility and Ca 2+ handling in frog and mouse cardiomyocytes

福尔马林抑制剂 SMIFH2 对青蛙和小鼠心肌细胞收缩性和 Ca 2 处理的不同影响

• DOI: 10.1111/gtc.12873
• 发表时间: 2021
• 期刊: Genes to Cells
• 影响因子: 2.1
• 作者: Sakata Koji;Matsuyama Sho;Kurebayashi Nagomi;Hayamizu Kengo;Murayama Takashi;Nakamura Kunihide;Kitamura Kazuo;Morimoto Sachio;Takeya Ryu
• 通讯作者: Takeya Ryu

フォルミン阻害剤SMI-FH2による心機能の変容とその分子機序

福尔马林抑制剂SMI-FH2引起心功能的改变及其分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 三浦綾子;實松史幸;武谷 立;武谷立;坂田鋼治, 松山翔, 呉林なごみ, 村山尚, 森本幸生, 武谷立
• 通讯作者: 坂田鋼治, 松山翔, 呉林なごみ, 村山尚, 森本幸生, 武谷立