環境ストレス適応の基盤となる細胞時計の同期振動を駆動する蛋白質コード

環境によるストレス(環境ストレス)は様々な健康問題・疾患(生活習慣病・癌等)を引き起こし、時計蛋白質BMAL1等による細胞時計を介するストレス適応能の低下はその一因だと考えられている。研究代表者はその根拠として、様々な環境ストレス(熱、活性酸素、UV)に対し、複数の適応防護システムと連携した細胞時計の同期応答が適応反応を駆動し、その同期障害はストレス適応能を低下させることを示している。本研究は、環境ストレス適応の基盤となる細胞時計の同期を統御する蛋白質コード（修飾、相互作用、細胞内局在等）を解明することを目的とする。代表者はその鍵として細胞時計同期の初期過程で不可欠な役割を担うBMAL1のS領域とBMAL1核細胞質内局在パターンの同期性転移（ISR）を発見し、同期に関与しうるBMAL1蛋白質制御も解明している。本年度は、末梢時計モデルとして、繊維芽細胞の単一細胞レベルで、細胞時計同期において、mVenus-BMAL1時計タンパク質発現蛍光レポータを指標に、BMAL1の免疫染色と同様、ライブセルでのISR現象を確認した。中枢時計における解析として、SCN特異的BMAL1KOマウスを作製し、行動、スライスにおける時計レポータリズムの破壊を確認した。さらにAAVベクターによるBMAL1野生型・S領域欠損型レスキュー系を用いて、S領域が欠損すると個々のSCNニューロンの時計は振動するが、位相がバラバラにずれて脱同期すること、つまりBMAL1-S領域が中枢細胞時計の同期振動に不可欠であることを示した。本研究の新たな時計同期機序の知見を礎にストレス適応能の向上を図る医療への展開が期待される。

環境によるストレス(環境ストレス)は様々な健康問題・疾患(生活習慣病・癌等)を引き起こし、時計蛋白質BMAL1等による細胞時計を介するストレス適応能の低下はその一因だと考えられている。研究代表者はその根拠として、様々な環境ストレス(熱、活性酸素、UV)に対し、複数の適応防護システムと連携した細胞時計の同期応答が適応反応を駆動し、その同期障害はストレス適応能を低下させることを示している。本研究は、環境ストレス適応の基盤となる細胞時計の同期を統御する蛋白質コード（修飾、相互作用、細胞内局在等）を解明することを目的とする。代表者はその鍵として細胞時計同期の初期過程で不可欠な役割を担うBMAL1のS領域とBMAL1核細胞質内局在パターンの同期性転移（ISR）を発見し、同期に関与しうるBMAL1蛋白質制御も解明している。本年度は、末梢時計モデルとして、繊維芽細胞の単一細胞レベルで、細胞時計同期において、mVenus-BMAL1時計タンパク質発現蛍光レポータを指標に、BMAL1の免疫染色と同様、ライブセルでのISR現象を確認した。中枢時計における解析として、SCN特異的BMAL1KOマウスを作製し、行動、スライスにおける時計レポータリズムの破壊を確認した。さらにAAVベクターによるBMAL1野生型・S領域欠損型レスキュー系を用いて、S領域が欠損すると個々のSCNニューロンの時計は振動するが、位相がバラバラにずれて脱同期すること、つまりBMAL1-S領域が中枢細胞時計の同期振動に不可欠であることを示した。本研究の新たな時計同期機序の知見を礎にストレス適応能の向上を図る医療への展開が期待される。