Identification of potential biomarkers for elucidation of pathogenesis in anti-brush border antibody disease by mass spectrometry

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「背景」：抗刷縁抗体病は、新しい腎臓疾患概念として提唱されており、急速に腎機能が低下し、予後不良となる深刻な腎尿細管傷害を引き起こす疾患である。この疾患は血中のMegalinに対する自己免疫抗体に関与しているが、尿細管障害を引き起こすメカニズムについては不明な点が多く存在している。「方法」：本研究では、SDラットから抽出された腎近位尿細管刷子縁蛋白（FxA1）抗原を用い、Lewis/SsNSlc（Lewis）ラットを免疫した。　5週齢Lewis ラットの皮下投与を行い、Heymman腎炎のLow Dose群 とHigh Dose群を誘導し、未投与のLewisラットを対照群とした。6週から16週までにラットを屠殺し、採血及び腎臓の摘出を行い、生化学及び病理学的に評価した。また、レーザーマイクロダイセクション(LMD)と高感度液体クロマトグラフィータンデム型質量分析（LC-MS/MS）法を用い, 近位尿細管のプロテオーム解析を行った。「結果」： Heymman腎炎モデルラットは対照群に比べ、血清Cr値の上昇とともに尿細管間質炎を形態学的に認め、蛍光抗体法では近位尿細管基底膜にMegalinやIgGやC３の共沈着が見られた。モデルラットの近位尿細管には一部の刷子縁が欠損し、Megalinの陽性像も確認できない。また、LMD-LC-MS/MS法を用い、近位尿細管細胞にはエンドサイトシスに関与するMegalinとCublinやRasスーパーファミリー属するRabタンパク質などの変化も発現され, 2群において傷害に関連するタンパク質に有意な差も認められた。「結論」：Heymman腎炎モデルラットでは、LMD-LC-MS/MS法により近位尿細管から微量な蛋白が発現でき、近位尿細管のエンドサイトシス障害も含め抗刷子縁抗体病の尿細管間質障害の発症及び進行に関連する因子も同定できると考えられ、本疾患の発症機序の解明及び治療標的への可能性が示唆された。