Identification of novel host anti-HIV-1 factors using sea lower animals

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gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase (GILT)は抗原蛋白質のS-S結合を切断し、プロテアーゼ分解を受けやすくすることにより、MHCに提示される抗原ペプチドの生成に重要な働きをおこなっていると考えられている。しかし、我々はGILTがウイルス・エンベロープ蛋白質のS-S結合を切断することにより感染を抑制することを報告した。哺乳類GILTの酵素活性中心配列はCXXCとなっている。しかし、節足動物GILTの酵素活性中心はCXXSである。我々は、節足動物GILTが抗ウイルス活性を保持しているが、S-S結合切断活性を保持していないことを報告した。この結果は、GILTの本来の働きが、MHCに提示される抗原ペプチドの生成ではなく、抗ウイルス活性であることを支持する。また哺乳類においてGILT発現はインターフェロンγによって誘導されるが、節足動物にインターフェロンγは存在しない。そこでヒト細胞におけるインターフェロンγによるGILT発現誘導の分子メカニズムを解析した。ほとんどのインターフェロン誘導性遺伝子は、転写活性化により誘導される。しかし、興味あることにGILT mRNAレベルがインターフェロン未処理細胞においても非常に高く、インターフェロン処理でも変化しなかった。この結果は、GILTが転写後の調節メカニズムにより誘導されることを示している。GILT蛋白質の安定性はインターフェロンの有無で影響を受けなかった。インターフェロンγ非存在下において、GILT mRNAの非翻訳領域は翻訳を抑制した。インターフェロンγによるGILT蛋白質の誘導はmTOR阻害剤ラパマイシンによって抑制された。インターフェロンγがmTORを活性化し、活性化されたmTORがGILTの翻訳を引き起こすことを突き止めた。