Elucidation of the mechanism of repeat-associated non-ATG translation

重复相关非 ATG 翻译机制的阐明

• 批准号: 19K07823
• 负责人: 上山 盛夫
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kindai University (2021)Osaka University (2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K07823/
• 关键词: RAN翻訳; ノンコーディングリピート病; C9-ALS/FTD; ショウジョウバエ; スクリーニング; 染色体欠失; リピート関連非ATG翻訳; SCA31

リピート関連非ATG翻訳(RAN翻訳)は、開始コドンATGに非依存的な翻訳であり、遺伝子非翻訳領域内の異常伸長したリピート配列が起因するノンコーディングリピート病の研究から発見された。転写された異常伸長リピートRNAからRAN翻訳により産生されるポリペプチドは神経変性を引き起こすことから、ノンコーディングリピート病の発症におけるRAN翻訳の関与が示唆されている。しかし、RAN翻訳のメカニズムは未解明である。したがって、本研究ではRAN翻訳メカニズムの解明を目的とした。ノンコーディングリピート病でRAN翻訳が確認されているC9orf72遺伝子関連筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症(C9-ALS/FTD)のショウジョウバエモデルを用いて、RAN翻訳関連因子の同定のための遺伝学的スクリーニングを行った。C9-ALS/FTDモデルショウジョウバエはRAN翻訳産物により高い致死率(25℃飼育条件下で100%)を示す。この致死率を指標に、第一染色体以外の90%以上のゲノムを網羅する161染色体欠失系統を利用して、致死率が改善する染色体欠失系統をスクリーニングした。これらの染色体領域に存在する遺伝子は致死率改善に寄与する、つまりRAN翻訳関連因子であることが予測される。昨年度までにRAN翻訳関連因子を含む14染色体領域を絞り込み、さらに染色体領域を細分化した微小染色体欠失系統、欠失した微小染色体領域に含まれる遺伝子の突然変異体系統を用いて遺伝子同定を試みていた。今年度は残っていた候補突然変異体系統のスクリーニングを行ったが、致死率改善に寄与する遺伝子の同定には至らなかった。微小染色体欠失系統までは致死率の改善が見られる系統があり、一部の候補突然変異体系統が存在しないためにスクリーニングを行えなかったことから、その突然変異体の遺伝子が改善効果を示す可能性がある。

リ ピ ー ト masato even than ATG turn 訳 (RAN over 訳) は, start コ ド ン ATG に not dependent な turn 訳 で あ り within the territory, but 伝 not turn 訳 の abnormal elongation し た リ ピ ー ト match column が cause す る ノ ン コ ー デ ィ ン グ リ ピ ー の ト disease research か ら 発 see さ れ た. Planning to write さ れ た abnormal elongation リ ピ ー ト RNA か ら RAN over 訳 に よ り produce さ れ る ポ リ ペ プ チ ド は 経 god - sexual を lead き こ す こ と か ら, ノ ン コ ー デ ィ ン グ リ ピ ー ト disease の 発 disease に お け る RAN over 訳 の masato and が in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 メカニズム not clarified である. Youdaoplaceholder0 たがって the purpose of this study で で RAN 訳メカニズム <s:1> to explain を と た た た. ノ ン コ ー デ ィ ン グ リ ピ ー ト disease で RAN over 訳 が confirm さ れ て い る C9orf72 posthumous son 伝 masato even reinforced atrophic type amyotrophic lateral sclerosis/front side of the head of cognitive disorder (C9 - ALS/FTD) の シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ モ デ ル を with い て, RAN over 訳 masato even factor の with fixed の た め の but 伝 learn ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た. C9 - ALS/FTD モ デ ル シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ は RAN over 訳 product に よ り い high fatality rate (25 ℃ under the condition of feeding and breeding で 100%) を す. こ の lethality に を index more than 90%, the first chromosome の の ゲ ノ ム を snare す る owe 161 chromosomes loss system を し て, lethality が improve す る chromosome owe loss system を ス ク リ ー ニ ン グ し た. こ れ ら の に chromosome field exist す る posthumous son 伝 は fatality rate improve に send す る, つ ま り RAN over 訳 masato even factor で あ る こ と が be さ れ る. Yesterday annual ま で に RAN over 訳 masato even factor を を む 14 chromosomes field ground り 込 み, さ ら に genomics を differentiation し た small chromosome owe system loss, owe lost し た small chromosome field contains に ま れ る heritage 伝 の son suddenly - variant systems を い て heritage 伝 son be を try み て い た. Our は residual っ て い た alternate suddenly - variant system の ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た が, fatality rate improve に send す る heritage 伝 の son be に は to ら な か っ た. Small chromosome owe loss system ま で は lethality の improve が see ら れ る system が あ り, suddenly a の alternate - variant system が し な い た め に ス ク リ ー ニ ン グ を line え な か っ た こ と か ら, そ の suddenly - variant の heritage 伝 son が improve working fruit を す possibility in が あ る.

项目成果

大阪大学医学系研究科神経難病認知症探索治療学寄附講座のホームページ

大阪大学医学研究科难治性神经疾病和痴呆症探索治疗学研究室主页

Regulation of RAN translation by a repeat binding protein that modulates the structure of G4C2 repeat RNA in C9-ALS/FTD

通过重复结合蛋白调节 RAN 翻译，该蛋白调节 C9-ALS/FTD 中 G4C2 重复 RNA 的结构

• 发表时间: 2021
• 作者: M. Ueyama;T. Ishiguro;D. Ozawa;T. Sugiki;A. Ishiguro;E. Tokuda;T. Konno;A. Koyama;T. Takeuchi;Y. Furukawa;T. Fujiwara;K. Wada;O. Onodera;Y. Nagai
• 通讯作者: Y. Nagai

ショウジョウバエモデルによるC9orf72関連ALS/FTDの病態解明

使用果蝇模型阐明 C9orf72 相关 ALS/FTD 的病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: 上山盛夫;石黒太郎;小澤大作;杉木俊彦;石黒亮;徳田栄一;今野卓哉;小山哲秀;武内敏秀;古川良明;藤原敏道;和田圭司;小野寺理;永井義隆
• 通讯作者: 永井義隆

C9-ALS/FTDモデルショウジョウバエにおけるリピート関連非ATG翻訳の制御

C9-ALS/FTD 模型果蝇中重复相关非 ATG 翻译的调控

• 发表时间: 2019
• 作者: 上山盛夫;石黒太郎;Gendron T.F.;今野卓哉;小山哲秀;和田圭司;石川欽也;小野寺理;Petrucelli L.;永井義隆
• 通讯作者: 永井義隆

神経変性疾患にかかわるリピート関連非ATG依存性翻訳と低複雑性ドメイン

神经退行性疾病中涉及的重复相关非 ATG 依赖性翻译和低复杂性结构域

• 发表时间: 2019
• 期刊: 実験医学
• 作者: 上山盛夫;永井義隆
• 通讯作者: 永井義隆