In vitro evaluation of fatty acid oxidation capacity for accurate prognosis of fatty acid oxidation disorders

体外评估脂肪酸氧化能力以准确预测脂肪酸氧化疾病

基本信息

批准号：
19K08300
负责人：
山田健治
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Shimane University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脂肪酸はグルコース欠乏時の代替エネルギーとして働くが、脂肪酸代謝異常症では、グルコース欠乏時に重篤なエネルギー代謝不全を呈する。重症度に応じて症状や予後が異なるが、中間型といわれる重症度であっても、重篤な低血糖や致死的な不整脈、心筋症などで亡くなることもある。一方、生涯発症しない、あるいは成人期以降に軽微な筋症状が出る程度の最軽症/無症候例も多数いる。本研究では、インビトロの実験系を用いて包括的に脂肪酸代謝能を測定し、正確に重症度を分類し、最低限のフォローだけで良い最軽症/無症候例を鑑別することが目的である。2020年度からの継続的な実験において、VLCAD欠損症とCPT2欠損症という脂肪酸代謝異常症の2疾患の皮膚線維芽細胞を高温で培養したところ、脂肪酸代謝能が低下することを突き止めた。つまり、熱ストレスが脂肪酸代謝異常症を増悪させるのである。これを応用して、様々な重症度の患者由来細胞に熱ストレスを加えて脂肪酸代謝障害の程度に違いがあるのか確認したが、結果的に熱ストレスを応用した重症度の判定は難しいことが分かった。また、培養液にフィブラート系製剤の一つであるベザフィブラートを添加すると脂肪酸代謝能が改善することが知られている。今回はフィブラート系製剤の新薬であるペマフィブラートが脂肪酸代謝能を改善させるのか調べたが、結果的に疾患の種類や重症度に依らず薬剤反応性がなく、これは治療薬として期待できないことが分かった（先天代謝異常学会で発表、2022年11月）。さらに、脂肪酸代謝異常症の一つであるグルタル酸血症2型について、日本人の臨床的遺伝学的特徴をまとめ、ETFDH遺伝子のp.Y507D変異が日本人特有で比較的頻度が多く、また重症度も高いことから、日本人GA2患者の3人に1人は重症型で3歳までに死亡することを報告した（MGR reports, 2023年9月採択）。

脂肪酸在葡萄糖缺乏期间起替代能量，但是在脂肪酸代谢疾病中，在葡萄糖缺乏期间发生了严重的能量代谢衰竭。症状和预后因严重程度而异，但是即使严重程度被称为中间类型，患者也可能死于严重的低血糖，致命的心律不齐或心肌病。另一方面，有许多轻度/无症状症状不会终生发展或成年后引起较小的肌肉症状。这项研究的目的是使用体外实验系统全面测量脂肪酸代谢潜力，准确地对严重程度进行分类，并以最小的随访区分轻度/无症状病例。在从2020年开始的连续实验中，我们发现在高温下培养了两种疾病的皮肤成纤维细胞，VLCAD缺乏症和CPT2缺乏症，并且脂肪酸代谢功能障碍降低。换句话说，热应力加剧了脂肪酸代谢疾病。使用它，我们将热应激施加到各种严重程度的患者细胞中，以确认脂肪酸代谢疾病的严重程度是否存在差异，但结果发现很难确定施加热应激的严重程度。还知道，在培养基中添加基于纤维化的制剂之一Bezafibrate可以提高脂肪酸代谢能力。这次，我们调查了一种新的纤维化药物Pemafibration是否提高了脂肪酸代谢能力，但是结果，发现没有药物反应性，无论疾病的类型或严重程度如何，并且不能预期作为治疗剂（在2022年11月11日的食用代谢期代造物上呈现出来的先天性代谢量的学会）。此外，我们总结了日本人关于2型戊二症的临床遗传特征，其中一种是脂肪酸代谢疾病之一，有1个日本患者在3岁时死亡，因为p.y507d在3岁时死亡，这是ETFDH基因的P.Y507d突变，是日本人与一位日本人相对普遍及其在三个日本中的年龄所独有的，该年龄是三（三个日本的年龄），该年龄是三（三个日本的日本）。 2023）。

项目成果

期刊论文数量（28）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Free Carnitine Levels During Cardiac Peri-Operative Periods with Cardiopulmonary Bypass in Pediatric Patients with Congenital Heart Diseases—Secondary Publication

先天性心脏病儿科患者体外循环心脏围手术期游离肉碱水平——第二次发表

DOI：
10.24509/jpccs.22-015
发表时间：
2023
期刊：
Journal of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery
影响因子：
0
作者：
Yuka Tanabe;Kenji Yamada;Shigeki Nakashima;Kenji Yasuda;Maiko Tachi;Yoshifumi Fujimoto;Hironori Kobayashi;Takeshi Taketani
通讯作者：
Takeshi Taketani

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