In vitro evaluation of fatty acid oxidation capacity for accurate prognosis of fatty acid oxidation disorders

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脂肪酸はグルコース欠乏時の代替エネルギーとして働くが、脂肪酸代謝異常症では、グルコース欠乏時に重篤なエネルギー代謝不全を呈する。重症度に応じて症状や予後が異なるが、中間型といわれる重症度であっても、重篤な低血糖や致死的な不整脈、心筋症などで亡くなることもある。一方、生涯発症しない、あるいは成人期以降に軽微な筋症状が出る程度の最軽症/無症候例も多数いる。本研究では、インビトロの実験系を用いて包括的に脂肪酸代謝能を測定し、正確に重症度を分類し、最低限のフォローだけで良い最軽症/無症候例を鑑別することが目的である。2020年度からの継続的な実験において、VLCAD欠損症とCPT2欠損症という脂肪酸代謝異常症の2疾患の皮膚線維芽細胞を高温で培養したところ、脂肪酸代謝能が低下することを突き止めた。つまり、熱ストレスが脂肪酸代謝異常症を増悪させるのである。これを応用して、様々な重症度の患者由来細胞に熱ストレスを加えて脂肪酸代謝障害の程度に違いがあるのか確認したが、結果的に熱ストレスを応用した重症度の判定は難しいことが分かった。また、培養液にフィブラート系製剤の一つであるベザフィブラートを添加すると脂肪酸代謝能が改善することが知られている。今回はフィブラート系製剤の新薬であるペマフィブラートが脂肪酸代謝能を改善させるのか調べたが、結果的に疾患の種類や重症度に依らず薬剤反応性がなく、これは治療薬として期待できないことが分かった（先天代謝異常学会で発表、2022年11月）。さらに、脂肪酸代謝異常症の一つであるグルタル酸血症2型について、日本人の臨床的遺伝学的特徴をまとめ、ETFDH遺伝子のp.Y507D変異が日本人特有で比較的頻度が多く、また重症度も高いことから、日本人GA2患者の3人に1人は重症型で3歳までに死亡することを報告した（MGR reports, 2023年9月採択）。