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MET阻害とワクシニアウイルス療法を併用した肺癌に対する複合的分子標的・免疫療法

使用 MET 抑制和牛痘病毒疗法治疗肺癌的复杂分子靶标/免疫疗法

基本信息

批准号：
19K08653
负责人：
金地伸拓
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍溶解性ワクシニアウイルスMDRVV003をヒト肺腺癌細胞株A549およびマウス肺腺癌細胞株3LLに加えると細胞死が誘導された。MDRVV003を加えた後の細胞上清中のATPは上昇しており（ELISA）、また細胞内HMGB-1の発現増加を認めた（ウエスタンブロット）ことから、MDRVV003により免疫原性細胞死が誘導されていると考えられた。MDRVV003による抗腫瘍効果とその機序を動物実験でも検討した。統計学的有意差を検討するために、多数のB6マウスを用いた動物実験を複数回行った。3LLを2か所に接種し、腫瘤が形成された時点で、1か所の腫瘤のみにMDRVV003を投与した。また、MET阻害薬のtepotinibを腹腔内投与した。MDRVV003を投与した腫瘤では、その後の増大が抑制された。Tepotinib単剤でも腫瘍増大は抑制されたが、MDRVV003とtepotinibの併用で最も腫瘍増大が抑制された。MDRVV003非投与腫瘤においても、直接投与腫瘤ほどではないが腫瘍増大が抑制され、統計学的有意差を認めた。切除した腫瘍を用いて病理学的検討を行ったところ、免疫染色では両者併用においてCD4およびCD8陽性細胞の浸潤が認められた。これらの結果を総合すると、MDRVV003非投与腫瘤の縮小効果の機序としてMDRVV003増殖による直接的な細胞死以外に免疫原性細胞死があり、MET阻害はそれを増強するものと考えられた。

Lung adenocarcinoma cell line A549 and lung adenocarcinoma cell line 3LL were induced by tumor lysis. After MDRV003 was added, ATP in the supernatant increased (ELISA), and HMGB-1 production increased (ELISA). MDRV003 induced immunogenic cell death. MDRV003- Statistical analysis shows that most of the B6s are in the middle of the animal cycle. 3LL: 2 hours of inoculation, tumor formation, 1 hour of tumor formation, MDRV003 MET inhibitor tepotinib administered intraperitoneally MDRV003 was used to inhibit tumor growth. The combination of tepotinib and MDRV003 significantly inhibited the growth of tumors. MDRV003 Non-injection into tumor, direct injection into tumor, inhibition of tumor growth, statistical intentional difference Excision of the tumor was performed by pathological examination, immunostaining and infiltration of CD4 and CD8 positive cells. These results are summarized below: MDRV003 is not associated with tumor shrinkage mechanisms; MDRV003 is not associated with direct cell death; MDRV003 is associated with immunogenic cell death; MET inhibition is associated with enhancement of tumor shrinkage mechanisms.