メガリンを標的とした薬剤性腎障害治療戦略の開発

针对巨蛋白的药物性肾损伤治疗策略的制定

• 批准号: 19K08673
• 负责人: 青木 信将
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08673/
• 关键词: メガリン; シラスタチン; バンコマイシン; シスプラチン; 薬剤性腎障害

薬剤性腎障害は、腎臓分野に限らず、感染症治療、抗腫瘍療法など幅広い分野での問題となっている。申請者らはメガリンを介する腎障害発症機序を解明し、メガリン拮抗薬シラスタチン(CS)を同定、バンコマイシン(VCM)、コリスチン(COL)、シスプラチン(CDDP)による腎障害の軽減を報告した。本研究では、CSの効果・作用機序に対する研究、腎毒性薬物との相互作用、薬物動態解析を含む非臨床・臨床試験を行う。さらにコンパニオン診断薬として尿中メガリンの薬剤性腎障害での有用性評価を行う。当該年度においては、CS併用下でのCDDP抗腫瘍効果の評価について、マウスモデルを用いて引き続き解析を行った。CDDPの腎障害を腎組織、尿生化学検査により評価し、CS併用時の抗腫瘍効果と腎障害の変化について検討している。CDDPとCSを同時投与により腎組織中のKIM-1発現は減少しBUNも減少することが確認された。CDDP高用量投与群においては、強い抗腫瘍効果が認められ、CSと併用することで腎障害をきたさず抗腫瘍効果を高められることが示された。実臨床においてはCS併用療法の効果と有害事象について、VCM使用患者を後方視的に解析し、IPM/CS併用者とそれ以外のカルバペネム系薬併用者で腎障害抑制効果を確認している。現在多変量解析を進めており、結果の報告・投稿準備を進めている。CSはドラッグリポジショニングの適用例と考えられ、早期の臨床応用が期待される。本研究で得られる薬剤特性に関する知見により、臨床応用を見据えた臨床試験への展開を検討中である。尿中メガリンによる新規検査法とあわせ、新たな腎機能温存戦略につなげる。

药物诱导的肾脏损伤不仅在肾脏场，而且在广泛的领域，包括传染病治疗和抗肿瘤疗法。申请人阐明了梅加林介导的肾损伤发育的机制，鉴定了梅加林拮抗剂西兰生蛋白（CS），并报告了Vanomycin（VCM），Colistin（Col）（Col）和顺铂（Cisplatin（Cisplatin（CDDP））引起的肾损伤减少。这项研究将进行非临床和临床试验，包括研究CS作用的影响和机理，与肾毒性药物的相互作用以及药代动力学分析。此外，作为伴侣诊断剂，将评估尿中梅加林在药物引起的肾脏损伤的情况下的实用性。在今年，使用小鼠模型继续评估CS下CDDP抗肿瘤效应的评估。通过肾脏组织和泌尿原化学测试评估CDDP的肾脏损伤，并研究与CS结合时的抗肿瘤效应和肾脏损伤的变化。已经证实，CDDP和CS的共同给药降低了肾脏组织中的KIM-1表达，也降低了BUN。在高剂量CDDP组中，观察到强大的抗肿瘤作用，并显示与CS结合使用，可以增强抗肿瘤作用而不会造成肾脏损伤。在实际的临床实践中，对使用VCM的患者进行了回顾性分析CS组合疗法和不良事件的影响，并且在IPM/CS和其他碳青霉烯组合患者的患者中确认了抑制肾脏损害的影响。我们目前正在进行多元分析，并准备报告和提交结果。 CS被认为是药物重新定位的应用，并且预计早期临床应用。根据这项研究中获得的药物特性的发现，我们目前正在考虑开发临床试验，以关注临床应用。结合使用Megalin的新测试，这将导致一种保存肾功能的新策略。