脂肪肝切除における肝不全と周術期の癌進展におけるメカニズム解析・新規治療法の開発

脂肪肝切除术中肝功能衰竭及围手术期癌症进展的机制分析及治疗新方法的开发

基本信息

  • 批准号:
    19K09174
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2019-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

脂肪肝は正常肝に比べ虚血再潅流障害(IR)を受けやすく、IR後に肝内再発を来しやすい。われわれはこれまで、癌とトロンボモジュリン(TM)との関連に着目し、特にTMの減少する脂肪肝IRモデルにおいて、癌が進展するメカニズムを研究してきた。また、マウス脂肪肝IRモデルにおいて、可溶性TM製剤(rTM)が肝障害を軽減しIR後の肝内再発を抑制できるかを検討してきた。今回、Wildマウス、TMノックアウトマウスを用いて、食餌性脂肪肝モデルマウスを作成し、癌生着の実験を行った。それぞれのモデルマウスの、トロンボモジュリン活性を間接的に評価する目的で、血清プロテインCの活性度を測定したところ、脂肪肝マウスは正常肝マウスに比べ、約50%の活性と有意に低下していた(P<0.01)。また、TMノックアウトマウスは正常肝マウスに比べ約25%(P<0.01)、更に脂肪肝TMノックアウトマウスでは15%(P<0.01)とそれぞれ有意に低下していた。これらのモデルマウスに対して、マウス肝癌細胞株を脾臓注射し、どの程度、肝臓に生着するかを観察した。また、それぞれのモデルにおいて、IRを加えた後に、同様にマウス肝癌細胞株を脾臓注射し、肝臓への生着を観察した。TMノックアウトマウスにおいては、IR後に約5倍の癌の生着を認め(P<0.01)、TMの欠損により癌の生着が助長されることが示された。また、同様に、肝重量および腫瘍占拠面積の増加を認められた。更に、治療薬としてrTMを投与することにより、癌の生着率が抑制され、更に3週間後の生存率が45%から100%に有意に改善され(P<0.01)、癌の進展の抑制並びに肝障害の改善などの要因が考えられた。
Fatty liver に normal liver に is more affected by べ deficient blood re-潅 flow obstruction (IR)を けやすく, and after IR, に を occur in the liver やす に. わ れ わ れ は こ れ ま で, cancer と ト ロ ン ボ モ ジ ュ リ ン (TM) と の masato even に の reduce the mesh し, special に TM す る fatty liver IR モ デ ル に お い て, cancer が progress す る メ カ ニ ズ ム を research し て き た. ま た, マ ウ ス fatty liver IR モ デ ル に お い て tonic (rTM), soluble TM system が liver handicap of を 軽 し reduction IR の intrahepatic then 発 を inhibit で き る か を beg し 検 て き た. Today back to the Wild, マ ウ ス, TM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て, continuous fatty liver モ デ ル マ ウ ス を make し, carcinoma with の be 験 を line っ た. そ れ ぞ れ の モ デ ル マ ウ ス の, ト ロ ン ボ モ ジ ュ リ ン active を indirect に review 価 す る purpose で, serum プ ロ テ イ ン C の activity determination of を し た と こ ろ, fatty liver マ ウ ス は normal liver マ ウ ス に than べ low, about 50% の activity と intentionally に し て い た (P < 0.01). ま た, TM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス は normal liver マ ウ ス に than べ about 25% (P < 0.01), more に fatty liver TM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は 15% (P < 0.01) と そ れ ぞ れ deliberately low に し て い た. こ れ ら の モ デ ル マ ウ ス に し seaborne て, マ ウ ス liver cancer cell lines を splenic injection し, ど の degree is crucial, liver に with す る か を 観 examine し た. ま た, そ れ ぞ れ の モ デ ル に お い て, IR を え た に, with others after に マ ウ ス liver cancer, liver cell lines を splenic injection し perforatien へ の with を 観 examine し た. TM ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に お い て は, IR に after about 5 times の の carcinoma with を recognize め (P < 0.01), TM の owe damage に よ の り carcinoma with が fuelling さ れ る こ と が shown さ れ た. Youdaoplaceholder0, the same に, the weight of the liver is および, the area occupied by the abscess in 拠 is <s:1> increased を recognized められた. More に, treatment 薬 と し て rTM を cast with す る こ と に よ の り, carcinoma with rate が inhibit さ れ, more に の surial after 3 weeks between が 45% か ら 100% に intentionally に improve さ れ (P < 0.01), carcinoma の の inhibition and び に liver handicap of の improve な ど の by が exam え ら れ た.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Downregulation of thrombomodulin contributes to ischemia‐reperfusion injury in mice with steatotic liver
血栓调节蛋白下调导致脂肪肝小鼠缺血再灌注损伤
  • DOI:
    10.1111/hepr.13802
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Yamaguchi Megumi;Tashiro Hirotaka;Kuroda Shintaro;Okimoto Sho;Kobayashi Tsuyoshi;Hinoi Takao;Ohdan Hideki
  • 通讯作者:
    Ohdan Hideki
脂肪肝におけるトロンボモジュリンの発現低下は肝虚血再灌流障害を増悪させる
脂肪肝中血栓调节蛋白表达减少加剧肝脏缺血再灌注损伤
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    山口 恵美;田代 裕尊;黒田 慎太郎;沖本 将;小林 剛;大段 秀樹
  • 通讯作者:
    大段 秀樹
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  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
    橋本 昌和;小林 剛;田代 裕尊;黒田 慎太郎;楠部 潤子;御厨 美洋;菊池 章;大段 秀樹
  • 通讯作者:
    大段 秀樹
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  • DOI:
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    2012
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    小林 剛;田代 裕尊;天野 尋暢;田澤 宏文;黒田 慎太郎;楠部 潤子;安部 智之;御厨 美洋;橋本 昌和;大段 秀樹
  • 通讯作者:
    大段 秀樹
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    2014
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    橋本 昌和;小林 剛;田代 裕尊;黒田 慎太郎;御厨 美洋;有廣 光司;大段 秀樹
  • 通讯作者:
    大段 秀樹
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    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Author:小林 剛;大平 真裕;山本 将輝;竹井 大祐;真島 宏聡;濱岡 道則;橋本 昌和;谷峰 直樹;黒田 慎太郎;田原 裕之;井手 健太郎;田中 友加;大段 秀樹
  • 通讯作者:
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

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