SERCA2aを標的にした新規心不全治療薬による敗血症性左室拡張機能の制御

一种靶向 SERCA2a 的新型心力衰竭药物控制脓毒症左心室舒张功能

• 批准号: 19K09397
• 负责人: 石崎 泰令
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K09397/
• 关键词: 敗血症性心筋症; SERCA2a; 敗血症; ホスホランバン; 拡張障害; リアノジン受容体; SERCA2A; 敗血症性心筋障害; 心筋細胞内Ca輸送; 豚敗血症生体モデル

近年、敗血症性心筋症の概念が提唱されて、心筋拡張障害が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子であることが報告されている。その機序についてまだ明確な結論は得られていないが、心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が注目されている。一方、心筋細胞においてCa2+ポンプATPase （SERCA2a）とその制御因子であるホスホランバン（Phospholamban: PLN）は、筋小胞体膜を介した細胞内Ca2+濃度の調節を担っている。不全心において、SERCA2a機能の活性化は、心筋収縮能増強および弛緩能促進をもたらすことが明らかとなり、SERCA2a－PLN系を標的とする新規心不全治療薬の開発が注目を集めている。しかし、敗血症心筋とSERCA2a－PLN系の関連についてはまだ不明な点が多い。本研究では、ブタ敗血症モデルを用いて、SERCA2aおよびPLNに作用する薬剤が敗血症性心筋症に与える影響およびその発生機序を明らかにすることを目的とする。SERCA2a－PLN系による細胞内Ca2+濃度調節と敗血症性心筋拡張障害の関わりを明らかにすることにより、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の基礎を確立できると考えた。豚敗血症モデルを作製し、拡張障害に効果あると考えられる化合物を投与予定であったが、豚敗血症性心筋症モデルへの再現性が低く、その原因究明を行った。いくつかの検討の結果、実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが判明した。その為、対象動物モデルをラットへ変更したが、購入した機器の不具合で計測ができず、機器の再設定中である。

In recent years, septic disease of heart muscle の concept が sing さ れ て, heart muscle company, zhang handicap of が severe sepsis お よ び septic シ ョ ッ ク の independent し た to be factor after で あ る こ と が report さ れ て い る. そ の machine sequence に つ い て ま だ な conclusion は well ら れ て い な い が, heart muscle cells Ca2 + concentration regulation handicap of の masato and が attention さ れ て い る. One party, the heart muscle cells に お い て Ca2 + ポ ン プ ATPase (SERCA2a) と そ の suppression factor で あ る ホ ス ホ ラ ン バ ン (Phospholamban: PLN) は を interface, small muscle cell body membrane し た の regulating intracellular Ca2 + concentration を bear っ て い る. Not the whole heart に お い て, SERCA2a functional の activeness は, strong heart muscle 収 shrinkage can be raised お よ び relaxation can promote を も た ら す こ と が Ming ら か と な り, SERCA2a - PLN を mark と す る new rules heart insufficiency treatment 薬 の open 発 が attention を set め て い る. There are many が unclear な points が and が related to the とSERCA2a-PLN system in the heart muscle of sepsis. This study で は, ブ タ sepsis モ デ ル を with い て, SERCA2a お よ び PLN に role す る 薬 tonic が septic disease of heart muscle に and え る influence お よ び そ の 発 vitality sequence を Ming ら か に す る こ と を purpose と す る. SERCA2a - PLN に よ る intracellular Ca2 + concentration regulation と septic heart muscle company, zhang handicap of の masato わ り を Ming ら か に す る こ と に よ り, rate of sepsis patients の help improve を と し た treatment 戦 slightly の based を で き る と exam え た. Dolphin sepsis モ デ ル を as し, company a handicap of に unseen fruit あ る と exam え ら れ る compound を cast with designated で あ っ た が, dolphin septic disease of heart muscle モ デ ル へ の low reproducibility が く, そ の reason in Ming line を っ た. Beg の い く つ か の 検 results, be に 験 time dolphin septic disease of heart muscle モ デ ル を cropping す る た め に は, massive の LPS (リ ポ ポ リ サ ッ カ ラ イ ド) が necessary で あ る こ と が.at し た. そ の is, like animal seaborne モ デ ル を ラ ッ ト へ - more し た が, buy し た machine の not close で measuring が で き ず, machine の then set で あ る.