RyR2を標的にした新規CAMKII阻害薬による敗血症性左室拡張機能の制御

通过针对 RyR2 的新型 CAMKII 抑制剂控制脓毒症左心室舒张功能

• 批准号: 22K09144
• 负责人: 石崎 泰令
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09144/
• 关键词: 敗血症性心筋症; RyR2・リアノジン受容体; 敗血症; 心筋拡張能障害; CAMK Ⅱ; CMKⅡ阻害薬

近年、敗血症性心筋症の概念が提唱されて、心筋拡張障害が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子である事が報告されている。その機序について明確な結論は得られていないが、心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が報告されている。心筋細胞においてRyR2（Ryanodine recepter 2）は、筋小胞体（SR）膜上に存在するCa2+放出チャンネルで、SRから細胞質内へのCa2+放出調節を担っている。不全心ではRyR2から細胞質内へのＣa2+異常漏出が起こり、これが心筋拡張能および収縮能障害と関与している事が明らかとなりRyR2を標的とする新規心不全・不整脈治療薬の開発が進められている。一方で敗血症性心筋症においてもSRからのCa2+漏出が起こっている事が報告され、RyR2を過リン酸化させるCAMKⅡ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase 2）が敗血症性心筋症の発症要因として注目を集めている。しかし、敗血症心筋とRyR2-CAMKⅡ系の関連についてはまだ不明な点が多い。本研究では、ラット敗血症モデルで、RyR2安定化化合物及びCAMKⅡ阻害薬が敗血症性心筋に与える影響と発生機序を明らかにする事で、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の基礎を確立できると考える。ラット敗血症モデルを作成しデータ測定を開始したが、PVループ測定機器の不具合が判明し、購入業者との話し合いの結果、再設定（再調整）を依頼している段階である。

In recent years, the concept of hemotoxic cardiomyopathy has been proposed, and the independent prediction factors of hemotoxic cardiomyopathy and hemotoxic cardiomyopathy have been reported. The mechanism of Ca ~(2+) regulation in cardiac muscle cells was discussed. RyR2 (Ryanodine receptor 2) plays an important role in the regulation of Ca 2 + emission in the cytoplasm of cardiac muscle cells. The abnormal leakage of Ca2+ from the cytoplasm of the whole heart is caused by the abnormal leakage of RyR2, and the abnormal leakage of Ca 2 + from the cytoplasm of the whole heart is caused by the abnormal leakage of RyR2. CAMKⅡ (Ca2 +/calmodulin-dependent protein kinase 2) is the key factor in the development of toxic cardiomyopathy. The relationship between RyR2-CAMKⅡ system and hemotoxemia is unknown. This study aims to establish the basis for treatment strategies for improving the survival rate of patients with hematologic toxicities by investigating the effects of RyR2 stabilizing compounds and CAMK II inhibitors on cardiovascular toxicity and development of vital processes. For example, if you want to make a decision, you can make a decision. If you want to make a decision, you can make a decision.