肺動脈平滑筋細胞内シグナルに着目したARDSによる肺循環障害の新規治療標的の探索

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急性呼吸促迫症候群（ARDS）において，肺高血圧の合併が組織傷害を増悪する原因となっているかを明らかにするために，2020年度にはラットに対してモノクロタリン筋肉内投与とリポポリサッカライド（LPS）気管内投与を併用することによって，肺高血圧症合併ARDSモデルを構築，2021年度にはこの肺高血圧症合併ARDSモデルにおける血行動態，動脈血酸素化等の生理学的評価に加え，気管支肺胞洗浄液（BALF）の評価による肺胞組織傷害の評価を行った結果，肺高血圧症が肺組織傷害の明らかな増悪因子とならないことが明らかになっていた。これを踏まえ，2022年度にはさらに，肺以外の臓器障害マーカーとして，腎障害マーカーの評価を行うとともに，肺における炎症マーカーについて複数のケモカイン，サイトカインの肺組織中のmRNA発現量，及びBALF中の濃度について解析を行った。腎障害マーカーについては，非肺高血圧群においてLPS投与で増加する傾向がみられたものの，統計学的有意差は見られなかった。CXCL1，CCL2ケモカインについてはいずれもモノクロタリン誘導性肺高血圧，LPS投与がいずれもmRNA発現量を増加させたが，タンパクレベルにおいてはモノクロタリン誘導性肺高血圧とLPS投与による相加的な効果は見られなかった。さらに，炎症性サイトカインTNF-α，IL-1β，IL-6についてはLPSによって大きく発現量が増加した。タンパクレベルにおいては非肺高血圧＋LPSと肺高血圧＋LPS群の間に差は見られなかったが，予想に反してモノクロタリン肺高血圧を合併することで，LPS投与後のこれらサイトカインmRNA発現量をやや低下させていた。さらに，肺高血圧＋LPS群では抗炎症性サイトカインIL-10の発現量が増加する傾向が見られた。全体として，肺高血圧合併群ではLPS投与後の炎症反応がやや減弱する傾向が見られた。