卵胞の成熟と絨毛細胞分化を制御する新たな共通因子Hippo経路の分子機構の解明

Hippo pathwayは、細胞増殖や器官サイズを制御するシグナル伝達系として明らかになっている。Hippo pathwayによるシグナルは、最終的に転写共役因子YAP/TAZの活性を制御することで様々な遺伝子の発現を調節している。我々は、絨毛細胞由来BeWo細胞やヒト栄養膜幹細胞を用いた解析より、YAP/TAZは細胞性栄養膜(Cytotrophoblast: CT)細胞の維持に必須であり、これらの活性低下が合胞体栄養膜(Syncytiotrophoblast: ST)細胞への分化に重要であることを明らかにしている。そこで正常妊婦のCT細胞においてもYAP/TAZの活性低下がST細胞への分化に重要であるかを明らかにするため、初代培養CT(pCT)細胞を用いて検討した。インフォームドコンセントが得られた正常妊婦胎盤よりpCT細胞を単離し初代培養を行った。pCT細胞は時間経過によりST細胞へと分化することが明らかになっている。そこでpCT細胞に恒常性活性化型YAP（YAP-5SA）を導入しST細胞特異的遺伝子の発現を検討した。その結果、YAP-5SAの導入により多くのST細胞特異的遺伝子の発現が抑制されることから、初代培養系においてもST細胞への分化にはYAP/TAZ活性の低下が重要だと考えられた。また、卵巣顆粒膜細胞KGN細胞を用いてYAP/TAZノックダウンによるエストロゲン産生に対する影響についても検討した。その結果、cAMP刺激のない状態でもYAP/TAZノックダウンによってエストロゲンの産生が顕著に促進されることが明らかとなった。このように、YAP/TAZの活性が機能的にも重要であることが明らかとなった。以上の結果から、YAP/TAZは卵巣と胎盤における機能調節に重要な役割を担っていることが示された。

Hippo pathwayは、細胞増殖や器官サイズを制御するシグナル伝達系として明らかになっている。Hippo pathwayによるシグナルは、最終的に転写共役因子YAP/TAZの活性を制御することで様々な遺伝子の発現を調節している。我々は、絨毛細胞由来BeWo細胞やヒト栄養膜幹細胞を用いた解析より、YAP/TAZは細胞性栄養膜(Cytotrophoblast: CT)細胞の維持に必須であり、これらの活性低下が合胞体栄養膜(Syncytiotrophoblast: ST)細胞への分化に重要であることを明らかにしている。そこで正常妊婦のCT細胞においてもYAP/TAZの活性低下がST細胞への分化に重要であるかを明らかにするため、初代培養CT(pCT)細胞を用いて検討した。インフォームドコンセントが得られた正常妊婦胎盤よりpCT細胞を単離し初代培養を行った。pCT細胞は時間経過によりST細胞へと分化することが明らかになっている。そこでpCT細胞に恒常性活性化型YAP（YAP-5SA）を導入しST細胞特異的遺伝子の発現を検討した。その結果、YAP-5SAの導入により多くのST細胞特異的遺伝子の発現が抑制されることから、初代培養系においてもST細胞への分化にはYAP/TAZ活性の低下が重要だと考えられた。また、卵巣顆粒膜細胞KGN細胞を用いてYAP/TAZノックダウンによるエストロゲン産生に対する影響についても検討した。その結果、cAMP刺激のない状態でもYAP/TAZノックダウンによってエストロゲンの産生が顕著に促進されることが明らかとなった。このように、YAP/TAZの活性が機能的にも重要であることが明らかとなった。以上の結果から、YAP/TAZは卵巣と胎盤における機能調節に重要な役割を担っていることが示された。