口腔粘膜重層培養系を用いたmTOR阻害剤による口内炎発症機序の解明

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シロリムスは我が国ではリンパ脈管筋腫症の治療薬として承認されている。最も頻度が高い有害事象は口内炎で、シロリムス口内炎と呼ばれている。臨床所見は アフタ性で基底膜に及ぶ深い潰瘍は創らず、浅く円形の形状を呈する。我々はLAM研究会において、2017年、シロリムス服用後におこる小球性低色素性貧血と口内炎発症の関連ならびにシロリムスによる口腔粘膜細胞サイズと細胞間接着因子の抑制について報告し、2018年には、0.06mMCa存在下で、口腔粘膜細胞の増殖と成長に0.1-10nMのシロリムスが抑制的に働くことを報告した。さらにその後の実験において、1.2mMCa存在下で口腔粘膜細胞をカルチャーインサート上に4週間重層培養し、疑似口腔粘膜組織を作製したのち、その後2週間、培地にシロリムスを添加して細胞増殖、形態や細胞間接着に及ぼす影響を調べた。その結果、このCa濃度では、1) BrdU取り込み試験で、基底細胞の増殖は、シロリムス添加によって抑制されないこと、2) 形態的には細胞の大きさの減少と重層化した細胞の剥離（特に角化細胞）が観察されること、3) この剥離の原因として細胞間接着因子 E-cadherinやDsmogrein-3の用量依存的な発現低下が見られることがわかった。以上のことから、シロリムス口内炎の機序として、接着因子の発現低下による細胞間接着の脆弱化が重要であると思われた。一方、口内炎が6ヶ月経つと頻度が低下していくことから、シロリムス服用患者では、自己修復のシステムが働いていると考えられた。さらに同じm-TOR阻害剤であるEverolimusは、E-cadherinの発現を増加するとの報告もみられる。そこで今後は、シロリムス服用開始前の患者より頬粘膜スワブを採取し、その細胞の大きさと接着因子の発現が、シロシムス服用後に変化するかどうかを観察する必要がある。