ペリニューロナルネット調節を介したGABA神経への脳内栄養因子の作用機序の解明

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今年度は、前年度までに採取済みのマウス脳組織や大脳皮質培養細胞の冷凍サンプル（EGFなどで刺激済みのもの）を用い、上皮成長因子（EGF）がもたらすペリニューロナルネット(PNNs)の構築抑制に対して、以下の結果を得た。GABA神経細胞周囲に形成されるPNNsの主要な構成要素（細胞外基質）の一つには、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）がある。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などの細胞表面に発現する切断酵素は、このCSPGをふくむ細胞外基質の切断を行うことが知られている。これらのMMPsの中には、末梢細胞や癌細胞においては、EGFがその酵素活性を促進することが報告されているものもある。そこで、脳神経細胞での発現が報告されているMMPsに共通する合成基質を用い、大脳皮質初代培養神経細胞において、EGF刺激群でのこれらの酵素活性の変化を測定した。その結果、EGF処理群では、MMPs活性の有意な上昇が見られた。また、この活性増加は、EGF受容体のキナーゼ阻害剤であるPD153035の前処理により抑制された。さらに、EGF-Tg mice の大脳皮質でも、野生型と比較してこれらのMMPs活性が有意に上昇していた。これらのことから、EGFは神経細胞に発現するMMPsの酵素活性を上昇させることで、CSPGの切断あるいは分解を促進すること、また、その結果として、CSPGなどがGABA神経細胞の周囲に集積することや、正常なペリニューロナルネットの構築を阻害する可能性が見出された。