分子表面の有用構造を標的としたD-アミノ酸酸化酵素阻害剤の創出

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本課題ではD-アミノ酸酸化酵素(DAO)の分子表面等の部位を標的とする阻害剤の探索を目的として研究を行なっている。DAOは補酵素FADと基質結合サイトの両サイトが存在するが、これまでの化合物結合サイト探索研究の結果、FAD結合サイト周辺が阻害剤結合のための候補サイトの１つとして考えられている。これまでの研究によりそうしたサイトを利用した多段階バーチャルスクリーニング手法を含むアプローチにより阻害化合物を取得した。さらにこの研究を発展させるべくDAOの活性調節因子と考えられるG72タンパク質とDAOの相互作用機構の解析研究を行うことで分子表面サイトに対する阻害機構の解明を目指した。G72タンパク質の立体構造はこれまでに報告されていない。アルファフォールド２による予測構造では１本のαヘリックス構造が示されたが、この構造が実際に溶液中で安定に存在するのか検証されていない。この問題を解明する基盤技術整備ために高速計算機を利用した分子動力学環境を構築し、G72タンパク質の動的構造の解明に取り組んだ。G72にはN末端ドメインとC末端ドメインが知られているが、それぞれについて分子動力学解析を実行した。既存の分子動力学手法の場合、ローカルミニマム構造に落ち着いてしまう可能性があるため、よりグローバルな構造変化に向けた取り組みを行なっている。分子表面のタンパク質構造を利用した低分子創薬アプローチの応用として、淋菌ani Aの類縁酵素の分子表面構造に対する多段階バーチャルスクリーニング研究を高速計算機による行なった。この系では数千万化合物のライブラリーを出発点としてin silico計算により化合物の絞り込みを行なった。