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低酸素応答性エピジェネティクスの制御機構と低酸素性乳癌の悪性化の分子機構の解明

阐明缺氧反应性表观遗传学调控机制及缺氧乳腺癌恶变的分子机制

基本信息

批准号：
18K07225
负责人：
與那城亮
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K07225/
关键词：
低酸素エピジェネティクス乳癌

项目摘要

低酸素応答は恒常性の維持に重要な機構だが、癌の微小環境もしばしば低酸素であり、その生存、悪性化にも働いていることが知られている。乳癌の約4割は低酸素状態と報告されており、それが悪性化に関与している可能性が考えられる。加えて悪性の乳癌では高頻度でDNAのメチル化異常が報告されている。しかしながら乳癌の低酸素による悪性化とDNAメチル化異常の関係は明らかにされていない。申請者は、エピジェネティック制御に働くDNA脱メチル化酵素の一つ、TET2が、48h以上の長期の低酸素暴露でカスパーゼ依存的に分解されることを乳癌細胞で見出した。また、TET2ノックダウン乳癌細胞をヌードマウスへ移植したところ、コントロールと比較して有意な腫瘍の増大が観察された。これはTET2が乳癌細胞において、癌の悪性化に抑制的に働くことが示唆された。この結果を踏まえ、TET2が制御する遺伝子探索を実施した。公共データベースを利用してTET2が結合するDNA領域を探索し、次にTET2ノックダウン細胞を用いてRNA-seqを実施し、コントロールと比較して増減している遺伝子を同定した。これらの結果から、TET2が制御している可能性のある遺伝子候補とこれまで癌に関与されている遺伝子とを照らし合わせ、乳癌の悪性化に関与する遺伝子候補を見出すことが出来た。今後は同定したTET2制御遺伝子候補が、実際に乳癌の悪性化に関与するかを調べ、低酸素による癌悪性化とDNAメチル化異常の関係性を明らかにしていく。

Low acidity is important for maintaining the stability of the body, cancer microenvironment, low acidity, survival, and sexual development. Breast cancer is about 4 times less likely to be diagnosed with hypoacidity. Increased frequency of DNA abnormalities in breast cancer The relationship between breast cancer hypoacidemia and DNA abnormalities is clear. The applicant has been exposed to DNA degradation enzymes for more than 48 hours due to long-term exposure to low acid. TET2 is a new type of breast cancer cell. This is the first time that TET2 has been used to treat breast cancer. The result is that TET2 is controlled and the child exploration is carried out. The use of TET2 in the DNA domain is explored, followed by the use of TET2 in RNA-seq in cells, and the use of TET2 in comparison with TET2 in the DNA domain. The result of this study is that TET2 is the most likely candidate for cancer and breast cancer. In the future, the relationship between TET2 gene selection and breast cancer differentiation will be clarified.