ミトコンドリアユビキチンリガーゼによる酸化タンパク質排除機構と神経変性疾患

线粒体泛素连接酶的氧化蛋白消除机制与神经退行性疾病

• 批准号: 23790380
• 负责人: 與那城 亮
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790380/
• 关键词: ユビキチン; ミトコンドリア; 神経変性疾患; 活性酸素; 一酸化窒素; タンパク質分解; 品質管理; ニトロ化

私たちはミトコンドリア外膜に局在する膜型ユビキチンリガーゼ、MITOLを同定しか。MITOLの生理的役割を解明するため、酵母two-hybrid法を用いて会合タンパク質の探索を行ったところ、微小管関連タンパク質MAP1B-LC1(以下LC1)を同定した。これまでにMITOLノックダウン細胞において微小管の安定性が亢進し、ミトコンドリアの動きが抑制されることが観察されていたので、私たちはMITOLとLC1との関連性を検討した。結果、MITOLはLC1と直接会合し、ミトコンドリア上で特異的にユビキチン化することを明らかにした。続いて私たちはLC1が微小管で機能する際に、一酸化窒素による修飾(S-ニトロ化)を受けることに着目した。興味深いことに、MITOLはS-ニトロ化LC1を特異的に認識、ユビキチン化するという、新しいタンパク質分解制御機構があることを明らかにした。続いてLC1の蓄積が神経変性疾患に関与しているという報告からMITOLの機能不全によってLC1が蓄積、神経細胞死が引きおこる可能性を検討した。In uteroエレクトロポレーション法を用いてマウス胎児脳の神経細胞移動を観察したところ、MITOLノックダウンによって神経細胞移動が抑制されること、その抑制がLC1ノックダウンで回避されることを明らかにした。更にマウス大脳皮質初代培養細胞でLC1の毒性がMITOLノックダウン細胞で亢進することから、MITOLは過剰なLC1の排除機構に関与し、その破綻は神経細胞死を引きおこすことがわかった。以上の結果から私たちは新しいタンパク質分解制御機構を明らかにし、活性酸素種によるミトコンドリア毒性およびその防御機構の存在を本研究で明らかにした。

The film type is the same as MITOL. The physiological function of MITOL is explained by the yeast two-hybrid method, and the microtube-related quality MAP1B-LC1(hereinafter LC1) is determined by the microtube-related quality MAP1B-LC1. The stability of MITOL cells is enhanced, and the stability of MITOL cells is inhibited. As a result, MITOL has a direct link to LC1 and a special link to LC 1. In addition, the LC1 has a small tube function, an acid element modification (S-modification), and a small tube function. Inspired by the deep, MITOL S-culture LC1 special understanding, the new quality control mechanism, the clear To investigate the possibility of LC1 accumulation and neuronal cell death in relation to MITOL dysfunction. In utero, the method for detecting neuronal cell movement in fetal tissues, MITOL, etc., is used to inhibit neuronal cell movement. In addition, the toxicity of LC1 in primary culture cells of large cortex was increased by MITOL, and the mechanism of elimination of LC1 by MITOL was improved by mitol. The above results show that there are new mechanisms for the decomposition of substances, active acid species, toxicity and defense mechanisms.

项目成果

S-ニトロ化MAP1B-LC1によるミトコンドリア機能下全とMITOLによる防御機構

S-硝化 MAP1B-LC1 诱导的线粒体功能和 MITOL 的防御机制

• 发表时间: 2011
• 作者: Yonashiro;R.;Kimijima;Y.;Shimura;T.;Kawaguchi;K.;Fukuda;T.;Inatome;R.;and Yanagi;S.;川口浩平;志村卓哉;柳茂
• 通讯作者: 柳茂

ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLの基質認識機構の解析

线粒体泛素连接酶MITOL底物识别机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: Yonashiro;R.;Kimijima;Y.;Shimura;T.;Kawaguchi;K.;Fukuda;T.;Inatome;R.;and Yanagi;S.;川口浩平
• 通讯作者: 川口浩平

Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death

• DOI: 10.1073/pnas.1114985109
• 发表时间: 2012-02-14
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Yonashiro, Ryo;Kimijima, Yuya;Yanagi, Shigeru
• 通讯作者: Yanagi, Shigeru

ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLのS-ニトロシル化による活性制御機構の解析

S-亚硝基化对线粒体泛素连接酶MITOL活性调节机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: Yonashiro;R.;Kimijima;Y.;Shimura;T.;Kawaguchi;K.;Fukuda;T.;Inatome;R.;and Yanagi;S.;川口浩平;志村卓哉
• 通讯作者: 志村卓哉

Role cf Mitochondrial Ubiquitin Ligase MITOL in Mitochondrial Function

线粒体泛素连接酶 MITOL 在线粒体功能中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Yanagi;S.
• 通讯作者: S.