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ストレス応答キナーゼの遺伝子多型と神経変性疾患タウオパチー

应激反应激酶的遗传多态性与神经退行性疾病tau蛋白病

基本信息

批准号：
18K07377
负责人：
平松伸彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

タウオパチーは微小管結合タンパク質の一つであるタウタンパク質（タウ）の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患であり、アルツハイマー病などが含まれる。昨今の高齢化によって、タウオパチー罹患者数は増加を続けている。そのため、病態解明、創薬や治療へと繋がる研究は社会的重要度が高いものとなってきている。こうした背景から、タウオパチー発症に関わる遺伝的要因の探索を目的とした大規模ゲノム解析が実施され、小胞体ストレス応答キナーゼであるEIF2AK3（以下PERK)の遺伝子多型が新たなリスク因子として同定された。本研究は、PERKがなぜタウオパチー発症のリスク遺伝子となるのかについて究明することを目的とし、平成30年度はリスク型とされるPERKの遺伝子多型がどのように機能が変化しているのかについて検討を行った。先行研究の結果よりリスク型PERKではキナーゼ活性が低下していることを見出しており、なぜリスク型ではPERKの機能低下が引き起こされるのかについて更に検討を行った。（１）リスク型とされるPERKハプロタイプBには136番セリンがシステインへと置換されることによって、合計システイン数が５つ（奇数）となってしまう。そのため異常なジスルフィド結合が形成されており、正常とは異なる立体構造をとることが分かった。（２）異常な高次構造をとるPERKハプロタイプB型においては、正常型と比して半減期が短くなっており、不安定化が引き起こされていることが見出された。（３）PERKハプロタイプB型では自身のキナーゼドメイン中の704番セリン（潜在的なリン酸サイト）がアラニンへ置換されており、これもキナーゼ活性の低下へと寄与していることが分かった。

The combination of the microtubule and the microtubule was used to detect the presence of sexual disease. Yesterday and today, the number of patients was increased by the number of patients. To study the importance of society, to explain the state of illness, to explain the state of illness, to study the importance of society. In order to explore the purpose of large-scale analysis, small cell bodies are required to respond to specific EIF2AK3 (following PERK) data sets of new phenotypes. In this study, PERK was used to detect the symptoms of the disease. The purpose of the study was to clarify the purpose of the disease. In the year 30, there was a significant increase in the number of patients with multiple types of disease. The machine was able to improve the performance of health care providers. First of all, the results show that the low activity of the PERKs and the PERK machines of the PRKs and the PERKs of the PERKs are not available in the first place, and the lower activity of the PERKs and the lower activity of the PERKs. (1) the type I