ストレス応答キナーゼの遺伝子多型と神経変性疾患タウオパチー

タウオパチーは微小管結合タンパク質の一つであるタウタンパク質（タウ）の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患であり、アルツハイマー病などが含まれる。昨今の高齢化によって、タウオパチー罹患者数は増加を続けている。そのため、病態解明、創薬や治療へと繋がる研究は社会的重要度が高いものとなってきている。こうした背景から、タウオパチー発症に関わる遺伝的要因の探索を目的とした大規模ゲノム解析が実施され、小胞体ストレス応答キナーゼであるEIF2AK3（以下PERK)の遺伝子多型が新たなリスク因子として同定された。本研究は、PERKがなぜタウオパチー発症のリスク遺伝子となるのかについて究明することを目的とし、平成30年度はリスク型とされるPERKの遺伝子多型がどのように機能が変化しているのかについて検討を行った。先行研究の結果よりリスク型PERKではキナーゼ活性が低下していることを見出しており、なぜリスク型ではPERKの機能低下が引き起こされるのかについて更に検討を行った。（１）リスク型とされるPERKハプロタイプBには136番セリンがシステインへと置換されることによって、合計システイン数が５つ（奇数）となってしまう。そのため異常なジスルフィド結合が形成されており、正常とは異なる立体構造をとることが分かった。（２）異常な高次構造をとるPERKハプロタイプB型においては、正常型と比して半減期が短くなっており、不安定化が引き起こされていることが見出された。（３）PERKハプロタイプB型では自身のキナーゼドメイン中の704番セリン（潜在的なリン酸サイト）がアラニンへ置換されており、これもキナーゼ活性の低下へと寄与していることが分かった。

タウオパチーは微小管結合タンパク質の一つであるタウタンパク質（タウ）の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患であり、アルツハイマー病などが含まれる。昨今の高齢化によって、タウオパチー罹患者数は増加を続けている。そのため、病態解明、創薬や治療へと繋がる研究は社会的重要度が高いものとなってきている。こうした背景から、タウオパチー発症に関わる遺伝的要因の探索を目的とした大規模ゲノム解析が実施され、小胞体ストレス応答キナーゼであるEIF2AK3（以下PERK)の遺伝子多型が新たなリスク因子として同定された。本研究は、PERKがなぜタウオパチー発症のリスク遺伝子となるのかについて究明することを目的とし、平成30年度はリスク型とされるPERKの遺伝子多型がどのように機能が変化しているのかについて検討を行った。先行研究の結果よりリスク型PERKではキナーゼ活性が低下していることを見出しており、なぜリスク型ではPERKの機能低下が引き起こされるのかについて更に検討を行った。（１）リスク型とされるPERKハプロタイプBには136番セリンがシステインへと置換されることによって、合計システイン数が５つ（奇数）となってしまう。そのため異常なジスルフィド結合が形成されており、正常とは異なる立体構造をとることが分かった。（２）異常な高次構造をとるPERKハプロタイプB型においては、正常型と比して半減期が短くなっており、不安定化が引き起こされていることが見出された。（３）PERKハプロタイプB型では自身のキナーゼドメイン中の704番セリン（潜在的なリン酸サイト）がアラニンへ置換されており、これもキナーゼ活性の低下へと寄与していることが分かった。