新生児糖尿病の分子基盤解明と診断・治療戦略の構築

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1．6q24関連新生児一過性糖尿病の遺伝子型－表現型解析6q24-TNDMと遺伝学的に診断した日本人32例の出生歴、糖尿病の経過および合併奇形について解析した。父性片親性ダイソミー（pUPD6）18例、非メチル化6q24重複10例（1例はtriplication）、メチル化消失（エピ変異）4例であった。6q24重複例のうち、4例において、TNDM既往のない父が6q24重複を有しており、うち2例は非メチル化6q24重複であった。エピ変異の原因となり得るZFP57遺伝子変異についても検討したが、病的バリアントは同定されなかった。本邦におけるエピ変異の割合が少ないことはZFP57遺伝子変異が認められないことに起因することが示唆された。さらに、6q24重複例においては、3コピー発現例が認められ、幼児期においても寛解が認められず、必ずしも乳児期に寛解しない可能性も示唆された。2．Wolfram症候群の新規病的バリアント同定と診断指標についての検討Wolfram症候群は新生児糖尿病の1つであるが、それ以降の年齢においても発症する。その早期診断指標については確立した指標がない。今回、幼児期に1B型糖尿病と診断された例において、膵島関連自己抗体陰性のため、遺伝子検査によりWFS1遺伝子に新規病的バリアントを同定した。眼底検査で視神経萎縮が認められて、インスリン分泌残存の1B型糖尿病では、早期の眼底検査が本症の診断確率を上げる可能性を提案した。3. HNF4A遺伝子異常による糖尿病への新たな治療の可能性HNF4A遺伝子変異による糖尿病の治療の第一選択は、スルホニルウレアであるが、治療不応になる例も少なからず報告され、セカンドライン治療については確立したものがない。今回、追加治療としてSGLT2阻害薬が有効である可能性を、インスリン分泌の検討を合わせ報告した。