アドレノメデュリン受容体の細胞内輸送機構を標的にした心・血管病の新たな治療戦略

アドレノメデュリン(AM)は、１型AM受容体(AM1受容体)を介して心・血管病の発症進展を強力に抑制する。申請者らは、ヒトAM1受容体の細胞内輸送に関して、AMの治療効果を高めるための画期的な新知見(3つ)を得た。昇圧系の受容体を標的にした治療薬(遮断薬など)と異なり、AM1受容体のような降圧系の 受容体そのものを標的に治療応用に成功した例は見当たらない。それ故、本研究では、これらの新知見の機序解明および心・血管病モデルでの病態解析を推進し、当該受容体側からの新たな治療法の開発『AM1受容体の細胞内輸送経路の各段階(細胞膜発現⇒細胞内移行⇒分解系への移行)を標的にした心・血管病の新たな治療法の開発』を目指している。阻害剤などを用いて検討した結果、AM1受容体を細胞内移行(脱感作)させるプロテインキナーゼC（PKC）のうち、従来型のPKCが関与していることを明らかにした。それらのアイソザイムのさらなる絞り込みを行っている。PKCによる脱感作を解除させる方法を開発するため、PKCが作用するAM1受容体の責任部位を同定した。AM1受容体が内在する培養細胞(心血管系)でG蛋白共役型受容体キナーゼ（GRK）を過剰発現させた時のAM1受容体の細胞膜発現とAMの反応性(cAMP)および細胞内移行とシグナル再感作を比較解析した。改良型再感作促進法を確立するため、申請者らの再感作促進法を用いて、培養細胞(心血管系)に内在するAM1受容体のAM依存性の細胞内移行とその後の細胞内輸送およびシグナルの再感作を解析して有効性や問題点の検討を重ねた。

アドレノメデュリン(AM)は、１型AM受容体(AM1受容体)を介して心・血管病の発症進展を強力に抑制する。申請者らは、ヒトAM1受容体の細胞内輸送に関して、AMの治療効果を高めるための画期的な新知見(3つ)を得た。昇圧系の受容体を標的にした治療薬(遮断薬など)と異なり、AM1受容体のような降圧系の 受容体そのものを標的に治療応用に成功した例は見当たらない。それ故、本研究では、これらの新知見の機序解明および心・血管病モデルでの病態解析を推進し、当該受容体側からの新たな治療法の開発『AM1受容体の細胞内輸送経路の各段階(細胞膜発現⇒細胞内移行⇒分解系への移行)を標的にした心・血管病の新たな治療法の開発』を目指している。阻害剤などを用いて検討した結果、AM1受容体を細胞内移行(脱感作)させるプロテインキナーゼC（PKC）のうち、従来型のPKCが関与していることを明らかにした。それらのアイソザイムのさらなる絞り込みを行っている。PKCによる脱感作を解除させる方法を開発するため、PKCが作用するAM1受容体の責任部位を同定した。AM1受容体が内在する培養細胞(心血管系)でG蛋白共役型受容体キナーゼ（GRK）を過剰発現させた時のAM1受容体の細胞膜発現とAMの反応性(cAMP)および細胞内移行とシグナル再感作を比較解析した。改良型再感作促進法を確立するため、申請者らの再感作促進法を用いて、培養細胞(心血管系)に内在するAM1受容体のAM依存性の細胞内移行とその後の細胞内輸送およびシグナルの再感作を解析して有効性や問題点の検討を重ねた。