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Autophagy-regulating microRNAs in Pompe disease and their therapeutic strategy

庞贝病中自噬调节的 microRNA 及其治疗策略

基本信息

批准号：
18K08472
负责人：
福田冬季子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Pompe病の骨格筋ではライソゾーム内のacid alpha glucosidaseが欠損することにより、autophagyの機能障害が引き起こされることをこれまでの研究で示した。autophagyの機能障害により、autophagyに関連する小胞や本来autophagyによって分解される物質が罹患組織内に蓄積し、Pompe病の進行や治療効果を左右する病態を形成している。本研究ではPompe病の“異常なautophagy”病態に関与していると考えられるmicroRNAのPompe病骨格筋における役割を明らかにし、microRNAを用いた治療を臨床応用へ展開するための研究基盤を確立することを目的としている。ヒトPompe病骨格筋のmicroRNA発現解析では、autophagyを調整する主要な遺伝子であり、Pompe病骨格筋では過剰発現しているBECN1 を標的とするmiR-30a の発現が低下している可能性が示唆された。また、autophagyとexocytosisを調整する遺伝子であり、Pompe病では過剰発現し、Pompe病の病態を左右する重要な因子である転写因子TFEBを標的とするmiR-128の発現が低下している可能性が示唆された。Pompe病モデルマウス［Gaa(-/-)］骨格筋におけるmicroRNAの発現解析（網羅的な解析およびリアルタイムPCR）を行い、次に、モデルマウス骨格筋を用い、Pompe病骨格筋で発現の変動が見られたmicroRNA (miR-30aとmiR-128を中心に) のin vitroとin vivoの機能調節実験、標的遺伝子発現解析を実施する計画である。治療標的以外の遺伝子に対する影響も解析する。モデルマウス実験の準備を行った。標的遺伝子発現や免疫組織などの発現解析、治療への影響を解析する。

This study shows that acid alpha glucosidase in Pompe disease is deficient and autophagy is dysfunctional. Autophagy dysfunction, autophagy related to cellular and intrinsic autophagy decomposition, accumulation of substances in affected tissues, Pompe disease progression, and therapeutic effects The aim of this study is to establish a research base for the diagnosis and treatment of "abnormal autophagy" in Pompe disease. Analysis of microRNA expression in Pompe disease cells indicates a lower likelihood of miR-30a expression in Pompe disease cells than in BECN1 cells. The expression of miR-128 is shown to be less likely to be detected as a marker for the presence of TFEB, an important factor in the pathogenesis of Pompe disease, and an important factor in the pathogenesis of Pompe disease. Analysis of microRNA expression in Pompe disease (Gaa(-/-)) bone marrow cells (including PCR analysis) in the middle, middle, Analysis of the effects of the treatment on the environment outside the target areaモデルマウス実験の准备を行った。Target gene development, immune tissue development analysis, treatment impact analysis