赤血球ATP受容体シグナリングを標的にマラリア感染を防ぐ：耐性のない治療法の確立

これまでの研究成果に基づき、申請当初とは逆である「赤血球内のcAMP濃度の上昇と、それに続く細胞内シグナル伝達経路の活性化は、熱帯熱マラリア原虫の赤血球侵入を抑制する」という仮説の検証を行なっている。赤血球内cAMP濃度上昇はマラリア原虫の赤血球侵入に対して抑制的に働くにも関わらず、阻害剤によるプロテインキナーゼA（PKA）の活性抑制はマラリア原虫の侵入に全く影響を及ぼさなかったことから、PKA以外のcAMPを介したシグナル伝達経路、すなわちExchange protein directly activated by cAMP（EPAC）を介した経路が侵入抑制に関与しているのではないかと推察している。EPACは成熟ヒト赤血球ならびに熱帯熱マラリア原虫の両方に発現していることが分かっているが、遺伝子破壊マラリア原虫を用いた検討から、原虫のEPACは赤血球侵入には必要ないことがPatelらによって報告されている（PLoS Biol. 17: e3000264 (2019)）。したがって、EPACの活性化剤および阻害剤を用いた検証により、マラリア原虫の侵入に果す宿主赤血球のEPACの役割を明らかにすることができると予想され、準備を進めている。2022年度は、新型コロナウイルス感染症対策に起因する講義・実習等の準備、実施にかなりの時間を費やす必要があり、計画通りに研究を進めることができなかった。

これまでの研究成果に基づき、申請当初とは逆である「赤血球内のcAMP濃度の上昇と、それに続く細胞内シグナル伝達経路の活性化は、熱帯熱マラリア原虫の赤血球侵入を抑制する」という仮説の検証を行なっている。赤血球内cAMP濃度上昇はマラリア原虫の赤血球侵入に対して抑制的に働くにも関わらず、阻害剤によるプロテインキナーゼA（PKA）の活性抑制はマラリア原虫の侵入に全く影響を及ぼさなかったことから、PKA以外のcAMPを介したシグナル伝達経路、すなわちExchange protein directly activated by cAMP（EPAC）を介した経路が侵入抑制に関与しているのではないかと推察している。EPACは成熟ヒト赤血球ならびに熱帯熱マラリア原虫の両方に発現していることが分かっているが、遺伝子破壊マラリア原虫を用いた検討から、原虫のEPACは赤血球侵入には必要ないことがPatelらによって報告されている（PLoS Biol. 17: e3000264 (2019)）。したがって、EPACの活性化剤および阻害剤を用いた検証により、マラリア原虫の侵入に果す宿主赤血球のEPACの役割を明らかにすることができると予想され、準備を進めている。2022年度は、新型コロナウイルス感染症対策に起因する講義・実習等の準備、実施にかなりの時間を費やす必要があり、計画通りに研究を進めることができなかった。