エクソゾームを利用した膵癌幹細胞標的療法の開発

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我々は膵癌細胞株Capan-1において膜表面分子CD133が癌幹細胞マーカーであることを明らかにし、遊走能を指標に選別を繰り返した結果CD133高発現の亜株Capan-1M9を得た。この細胞を膵癌幹細胞のモデルとして新たな治療法の開発をおこなっている。一昨年から力点をおいてきた標的分子検索については、上記モデル細胞による実験からKRASシグナルの下流にあるmTORC1(mTOR複合体1)の抑制が有効であることが明らかになり、また、この時フィードバック機構を介してmTORC1の活性化に働くmTORC2(mTOR複合体2)→Akt経路の同時阻害が効果を高めた。同様の結果を他の膵癌細胞株PANC-1、PCK-2でも得ることができたが、一方でCapan-1においては、mTOR (mTORC1)阻害剤がviabilityを抑制しないという結果が得られた。この結果は重要であるのでこの点についてさらに検討している。実験に用いたCapan-1細胞はCapan-1M9細胞樹立後にATCCより入手したものなので、亜株樹立に用いた細胞との異同を含めて調べている。膵癌などKRASが活性化した細胞ではエクソゾーム取り込みの亢進が報告されており、siRNAなどの癌細胞への導入にエクソゾームの利用が有効であると考えられているが、アメリカのグループ(Kalluri, R.ら 2017)のようにKRASを直接標的とした場合には、エクソゾームの取り込みも低下する可能性がある。mTORC1、あるいは mTORC1と mTORC2の同時阻害がこれを回避できるか確認するための実験系の準備をおこなっている。また、CD133高発現細胞とCD133ノックダウン細胞でエクソゾームの取り込みに差があるかも調べようとしている。