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エクソゾームを利用した膵癌幹細胞標的療法の開発

利用外泌体开发胰腺癌干细胞靶向治疗

基本信息

批准号：
18K08627
负责人：
松原修一郎
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08627/
关键词：
癌幹細胞膵臓癌 CD133 エクソゾーム mTOR KRAS Akt マクロピノサイトーシス microRNA 繊維化

项目摘要

我々は膵癌細胞株Capan-1において膜表面分子CD133が癌幹細胞マーカーであることを明らかにし、遊走能を指標に選別を繰り返した結果CD133高発現の亜株Capan-1M9を得た。この細胞を膵癌幹細胞のモデルとして新たな治療法の開発をおこなっている。一昨年から力点をおいてきた標的分子検索については、上記モデル細胞による実験からKRASシグナルの下流にあるmTORC1(mTOR複合体1)の抑制が有効であることが明らかになり、また、この時フィードバック機構を介してmTORC1の活性化に働くmTORC2(mTOR複合体2)→Akt経路の同時阻害が効果を高めた。同様の結果を他の膵癌細胞株PANC-1、PCK-2でも得ることができたが、一方でCapan-1においては、mTOR (mTORC1)阻害剤がviabilityを抑制しないという結果が得られた。この結果は重要であるのでこの点についてさらに検討している。実験に用いたCapan-1細胞はCapan-1M9細胞樹立後にATCCより入手したものなので、亜株樹立に用いた細胞との異同を含めて調べている。膵癌などKRASが活性化した細胞ではエクソゾーム取り込みの亢進が報告されており、siRNAなどの癌細胞への導入にエクソゾームの利用が有効であると考えられているが、アメリカのグループ(Kalluri, R.ら 2017)のようにKRASを直接標的とした場合には、エクソゾームの取り込みも低下する可能性がある。mTORC1、あるいは mTORC1と mTORC2の同時阻害がこれを回避できるか確認するための実験系の準備をおこなっている。また、CD133高発現細胞とCD133ノックダウン細胞でエクソゾームの取り込みに差があるかも調べようとしている。

The expression of CD133 on the membrane of cancer cell line Capan-1 was detected in vitro. The development of new therapies for cancer stem cells The inhibition of mTORC1 (mTOR complex 1) in the downstream of KRAS pathway was effective in the molecular model of KRAS pathway, and the simultaneous inhibition of mTORC2 (mTOR complex 2)→Akt pathway was effective in the activation of mTORC1. The same results were obtained for other cancer cell lines PANC-1, PCK-2, Capan-1, mTOR (mTORC1), and mTOR (mTORC1). The result is important. Capan-1 cells were used to establish ATCC and Capan-1M9 cells were used to establish ATCC. KRAS is activated in cancer cells, and the possibility of increasing the activity of KRAS is low when siRNA is introduced into cancer cells and used as a direct target (Kalluri, R. 2017). mTORC1, mTORC1 and mTORC2 are simultaneously blocked, avoided, confirmed, and prepared for the system. CD133 high expression cells CD133 high expression cells