Molecular mechanisms and target therapy of vessel co-option and mimicry for glioblastoma

胶质母细胞瘤血管选择和拟态的分子机制和靶向治疗

• 批准号: 18K08987
• 负责人: 高野 晋吾
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08987/
• 关键词: 膠芽腫; 血管co-option; 血管mimicry; bevacizumab; 血管新生抑制療法; 低酸素領域; 血管新生抑制療; glioblastoma; anti-angiogenesis; vascular co-option; vasculogenic mimicry; angiogenesis; chetomin; antiangiogenic therapy

膠芽腫の血管新生抑制は、臨床試験で生存期間の延長が得られず、抵抗性の存在が考えられている。抵抗性の原因は、bevacizumabで抑制できない血管新生の中でvasculogenic mimicry: VM)とVascular co-optionの抑制が重要 であ る。【膠芽腫におけるVM】頻度は検討した14症例全症例でみられ、平均205個の血管を観察し、VMは平均4.2%にみられた。Chetominは低酸素状態でU87-MGの管腔形成)in vitroVM モデル）を 10nMで70%抑制した。脳内移植モデルではchetomin投与群で腫瘍サイズと血管密度は非投与群と変わりはなかったが、VM頻度は減少する傾向がみられた。 Chetominは膠芽腫のHIF-1α発抑制に加えて、VMを抑制することから、VEGF抑制療法と合わせた治療への応用が期待される。【膠芽腫におけるco-option】検討した14症例全例で腫瘍辺縁で周辺脳組織内にみられた。Co-optionの部分ではCD34で染色される血管周囲の腫瘍細胞はSDF1及びconnexin43に陽性であった。Co-option in vitroモデルを開発した。HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）は24時間でゲル内に管腔構造(tube)を形成し、共培養したU87-MGは血管 tubeに寄り添うように侵入した。【Bevacizumab不応例のVMとco-option】膠芽腫摘出組織の３つの時期（Bevacizumabの未使用時、使用直後、不応時）の標本を使い、血管co-optionとmimicryの程度を評価した。Bevが不応性になった群では、血管密度は低下を維持しているが、co-option及びmimicryともに他群よい増加していた。

The inhibition of angiogenesis in gliomatosis, clinical experiments で, the extension of <s:1> survival period が られず, and the existence of resistance <s:1> が examination えられて る る る. The cause of the resistant <s:1> is であ る, and bevacizumabで inhibits で な な な <s:1> vasculogenic mimicry: VM)とVascular co-option <s:1> inhibition が is important であ る. 【 rubber buds swell に お け る VM 】 frequency は beg し 検 た 14 cases all cases で み ら れ, average 205 の vascular を 観 し, VM は average 4.2% に み ら れ た. Chetomin <s:1> low acid-level state でU87-MG lumen formation)in vitroVM モデ モデ) を 10nMで70% inhibition た た. 脳 transplant within モ デ ル で は chetomin cast and group of で swollen sores サ イ ズ と vascular density は cast and group of と - わ り は な か っ た が, VM frequency は reduce す る tendency が み ら れ た. Chetomin は rubber buds swell の HIF - 1 alpha 発 inhibit に add え て, VM を suppression す る こ と か ら, VEGF inhibition therapy と わ せ た treatment へ の 応 with が expect さ れ る. 【 glioma におけるco-option】検 discuss た14 cases of all で abscess 辺 omens で in 辺脳 tissue にみられた. Co-option <s:1> partial で <s:1> CD34で staining される pervascular 囲 <s:1> abscesses <s:1> SDF1 and びconnexin43に positive であった. Co-option in vitroモデ を を develop た. HUVEC (ヒ ト umbilical 帯 venous endothelial cells) 24 time で は ゲ ル に lumen inside structure (tube) を form し, trained し た U87 - MG は vascular tube に send り add う よ う に intrusion し た. 【Bevacizumab does not 応 example <s:1> VMとco-option】 During the <s:1> 3 <s:1> period of tissue removal from glioma (when Bevacizumab was not used, after use, and when not 応), the を specimen を caused 応, vascular co-optionとmimicry degree を evaluation 価 た た. Bev が 応 sexual に な っ た group で は, blood vessels, low density は を maintain し て い る が, co - option and び mimicry と も に group he よ い raised plus し て い た.

项目成果

膠芽腫における血管co-optionとmimicryの病態と分子機構の解明

阐明胶质母细胞瘤血管选择和拟态的病理学和分子机制

• 发表时间: 2019
• 作者: 高野晋吾;石川栄一;松田真秀;松村 明
• 通讯作者: 松村 明

グリオーマ低酸素状態のHIF-1αを標的とした治療効果

靶向HIF-1α对胶质瘤缺氧的治疗作用

• 发表时间: 2020
• 作者: 高野晋吾;石川栄一;松田真秀;上月暎浩;杉井成志;山田依里佳;阿久津博義;松村 明.
• 通讯作者: 松村 明.

膠芽腫における血管新生抑制抵抗性因子：血管co-optionとmimicryの病態の解明

胶质母细胞瘤中的抗血管生成抵抗因子：阐明血管选择和拟态的病理学

• 发表时间: 2019
• 作者: 高野晋吾;田中俊英;石川栄一;松田真秀;鶴淵隆夫;阿久津博義;松村明
• 通讯作者: 松村明

膠芽腫血管新生抑制の抵抗性因子：血管co-optionとmimicry

抑制胶质母细胞瘤血管生成的抵抗因素：血管选择和拟态

• 发表时间: 2018
• 作者: 高野晋吾;石川栄一;松田真秀;杉井成志;鶴淵隆夫;坂本規影;阿久津博義;松村 明.
• 通讯作者: 松村 明.

膠芽腫に対する血管新生抑制療法の課題と対処-血管co-optionとmimicry-.

胶质母细胞瘤抗血管生成治疗的问题和对策——血管选择和拟态——。

• 发表时间: 2018
• 期刊: Jpn J Neurosurg (Tokyo)
• 作者: Sakiko Kinoshita;Satoko Kawauchi;Takeshi Nagamatsu;Izumi Nishidate;Tomoyuki Fujii;Shunichi Sato;高野晋吾
• 通讯作者: 高野晋吾