Molecular mechanisms and target therapy of vessel co-option and mimicry for glioblastoma

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膠芽腫の血管新生抑制は、臨床試験で生存期間の延長が得られず、抵抗性の存在が考えられている。抵抗性の原因は、bevacizumabで抑制できない血管新生の中でvasculogenic mimicry: VM)とVascular co-optionの抑制が重要 であ る。【膠芽腫におけるVM】頻度は検討した14症例全症例でみられ、平均205個の血管を観察し、VMは平均4.2%にみられた。Chetominは低酸素状態でU87-MGの管腔形成)in vitroVM モデル）を 10nMで70%抑制した。脳内移植モデルではchetomin投与群で腫瘍サイズと血管密度は非投与群と変わりはなかったが、VM頻度は減少する傾向がみられた。 Chetominは膠芽腫のHIF-1α発抑制に加えて、VMを抑制することから、VEGF抑制療法と合わせた治療への応用が期待される。【膠芽腫におけるco-option】検討した14症例全例で腫瘍辺縁で周辺脳組織内にみられた。Co-optionの部分ではCD34で染色される血管周囲の腫瘍細胞はSDF1及びconnexin43に陽性であった。Co-option in vitroモデルを開発した。HUVEC（ヒト臍帯静脈内皮細胞）は24時間でゲル内に管腔構造(tube)を形成し、共培養したU87-MGは血管 tubeに寄り添うように侵入した。【Bevacizumab不応例のVMとco-option】膠芽腫摘出組織の３つの時期（Bevacizumabの未使用時、使用直後、不応時）の標本を使い、血管co-optionとmimicryの程度を評価した。Bevが不応性になった群では、血管密度は低下を維持しているが、co-option及びmimicryともに他群よい増加していた。