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補体活性化制御によるSTEC-HUSの治療を目指した基盤研究

旨在通过调节补体激活来治疗 STEC-HUS 的基础研究

基本信息

批准号：
18K08871
负责人：
尾崎将之
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Medical University (2022)Nagoya University (2018-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腸管出血性大腸菌O157に代表される志賀毒素産生大腸菌（STEC）による食中毒は流行が繰り返されている。溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）はこの食中毒の重篤な合併症であり、腎臓に微小血栓が形成され腎機能障害、溶結性貧血、血小板減少を呈する。この疾患の病態において補体系の活性化が関与している可能性が推定されている。補体系はオプソニン効果や膜障害複合体形成だけでなくその活性化により凝固活性化、血小板凝集を招くことが知られている。本研究では動物モデルを用いてSTEC-HUSの腎臓の微小血管における補体活性化を確認し、補体活性制御による治療効果を実証することを目的としている。補体分子MBL2をコードする遺伝子をノックインしたマウスに志賀毒素を腹腔内投与し腎機能障害、貧血、血小板減少を呈するSTEC-HUSのモデルを作成した。このモデルにさらにMBL2を阻害する抗体を投与したモデルを作成した。これまでに抗フィブリン抗体を用いてこれらのモデルにおけるフィブリンの沈着を免疫染色で比較し、抗MBL2抗体の投与により腎におけるフィブリンの沈着が減少することを報告している。２０２２年度は抗インテグリン抗体を用いた免疫染色によりこれらのモデルにおける血小板沈着の状態を比較した。その結果抗MBL2を投与したモデルにおいて腎糸球体における血小板の沈着が有意に減少していることが確認された。本結果からSTEC-HUSモデルにおけるMBL2の阻害は腎における血小板沈着を軽減することが示された。レクチン経路の阻害は溶血性尿毒症症候群における微小血栓形成を抑制する可能性が示唆された。

Intestinal hemorrhagic E. coli O157 represents Shiga toxin-producing E. coli (STEC). Hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) is a serious complication of food poisoning, including the formation of tiny thrombi in the kidney, impaired renal function, lytic anemia, and thrombocytopenia. The possibility of activation of the pathological system of the disease is presumed. The complement system is activated to activate coagulation and platelet aggregation, resulting in membrane barrier complex formation. The aim of this study is to confirm complement activation in renal microvessels of STEC-HUS and to demonstrate therapeutic effects of complement activity inhibition in animals. Complement molecule MBL2 is produced by intraperitoneal administration of Shiga toxin to kidney dysfunction, anemia, and thrombocytopenia. This is the first time I've seen an anti-MBL 2 antibody. This article reports that anti-MBL2 antibodies are used in the treatment of kidney diseases, and that anti-MBL2 antibodies are used in the treatment of kidney diseases, and that anti-MBL2 antibodies are used in the treatment of kidney diseases In 2022, the anti-platelet antibody was used for immunostaining, and the platelet deposition status was compared. The results of anti-MBL 2 administration were confirmed to be intentionally decreased platelet deposition in the kidney. The results show that the inhibition of MBL2 by STEC-HUS and the reduction of platelet deposition in kidney are similar. The obstruction of the RCC pathway also increases the possibility of inhibiting the formation of microthrombi in hemolytic uremic syndrome.