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Development of Photo-Degradable Molecular Glues for Photo-Control of Intracellular Protein Functions

用于光控制细胞内蛋白质功能的光降解分子胶的开发

基本信息

批准号：
18K14353
负责人：
大黒耕
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

グアニジニウムイオンを多数もつデンドリマー「分子糊」に光開裂性スペーサーを組み込んだ「光分解性分子糊」を開発した。この光分解性分子糊がタンパク質表面に強力に接着し、他のタンパク質に対する相互作用を阻害することを見出した。紫外光照射に鋭敏に応答し、分解を受け、タンパク質表面から解離することで、タンパク質間相互作用を光誘起することに成功した。特に、モデルタンパク質として肝細胞増殖因子（HGF）を用い、これに対する受容体タンパク質（c-Met）との相互作用を光制御することで、任意の部位・タイミングにおけるシグナル伝達の活性化にも成功した。HGF/c-Metシグナルの結果として生じる細胞遊走の制御に挑戦し、ミリメートルスケールの分解能でこれを達成した。タンパク質間相互作用は、多岐にわたる生物現象に関与する重要な生体分子現象であり、これを制御する手法の開拓は、分子生物学・生化学などの基礎的観点のみならず疾患の治療という医学的観点からも重要である。本研究で基盤として用いている分子糊の接着はきわめて普遍性が高く、原理的にあらゆるタンパク質間相互作用に適用可能である。標的とするタンパク質に応じた精密な分子設計が必要な従来のアプローチとは異なり、立体構造が未知なタンパク質をも標的とすることが可能である。

The most important part of the development of photocracking molecular paste is the development of photocracking molecular paste. The photolytic molecular paste has been shown to strongly adhere to the surface of the substance and to inhibit its interaction with the substance. UV irradiation is sensitive to light, decomposition, surface dissociation, and photoinduced interaction. In particular, the interaction between hepatocyte growth factor (HGF) and receptor substance (c-Met) can be controlled by light, and the activation of HGF can be successfully achieved in any part of the liver. HGF/c-Met interaction results in cell migration control and decomposition. Interactions between substances are important for biological and molecular phenomena, for the development of methods for controlling them, for molecular biology and biochemistry, and for the treatment of diseases. In this study, the universality of molecular paste is high, and the principle of molecular paste interaction is applicable. The quality of the target is very high. The molecular design is very important. The three-dimensional structure is unknown.