Development of Photo-Degradable Molecular Glues for Photo-Control of Intracellular Protein Functions

グアニジニウムイオンを多数もつデンドリマー「分子糊」に光開裂性スペーサーを組み込んだ「光分解性分子糊」を開発した。この光分解性分子糊がタンパク質表面に強力に接着し、他のタンパク質に対する相互作用を阻害することを見出した。紫外光照射に鋭敏に応答し、分解を受け、タンパク質表面から解離することで、タンパク質間相互作用を光誘起することに成功した。特に、モデルタンパク質として肝細胞増殖因子（HGF）を用い、これに対する受容体タンパク質（c-Met）との相互作用を光制御することで、任意の部位・タイミングにおけるシグナル伝達の活性化にも成功した。HGF/c-Metシグナルの結果として生じる細胞遊走の制御に挑戦し、ミリメートルスケールの分解能でこれを達成した。タンパク質間相互作用は、多岐にわたる生物現象に関与する重要な生体分子現象であり、これを制御する手法の開拓は、分子生物学・生化学などの基礎的観点のみならず疾患の治療という医学的観点からも重要である。本研究で基盤として用いている分子糊の接着はきわめて普遍性が高く、原理的にあらゆるタンパク質間相互作用に適用可能である。標的とするタンパク質に応じた精密な分子設計が必要な従来のアプローチとは異なり、立体構造が未知なタンパク質をも標的とすることが可能である。

グアニジニウムイオンを多数もつデンドリマー「分子糊」に光開裂性スペーサーを組み込んだ「光分解性分子糊」を開発した。この光分解性分子糊がタンパク質表面に強力に接着し、他のタンパク質に対する相互作用を阻害することを見出した。紫外光照射に鋭敏に応答し、分解を受け、タンパク質表面から解離することで、タンパク質間相互作用を光誘起することに成功した。特に、モデルタンパク質として肝細胞増殖因子（HGF）を用い、これに対する受容体タンパク質（c-Met）との相互作用を光制御することで、任意の部位・タイミングにおけるシグナル伝達の活性化にも成功した。HGF/c-Metシグナルの結果として生じる細胞遊走の制御に挑戦し、ミリメートルスケールの分解能でこれを達成した。タンパク質間相互作用は、多岐にわたる生物現象に関与する重要な生体分子現象であり、これを制御する手法の開拓は、分子生物学・生化学などの基礎的観点のみならず疾患の治療という医学的観点からも重要である。本研究で基盤として用いている分子糊の接着はきわめて普遍性が高く、原理的にあらゆるタンパク質間相互作用に適用可能である。標的とするタンパク質に応じた精密な分子設計が必要な従来のアプローチとは異なり、立体構造が未知なタンパク質をも標的とすることが可能である。