PgDPP11を標的とした歯周病治療薬開発のためのin silico創薬

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歯周病は、Porphyromonas gingivalisを代表とする歯周病原性細菌により引き起こされる感染性炎症性疾患である。近年、冠状動脈性心疾患や糖尿病、誤嚥性肺炎、骨粗鬆症といった全身性疾患との関連が報告されており、歯周病治療の重要性が高まっている。しかし、現在までに歯周病原性細菌を標的とした、選択的かつ効果的な薬物は開発されていない。2015年に、P. gingivalis由来のジペプチダーゼ11(PgDPP11)の結晶構造がはじめて報告された。PgDPP11は、P. gingivalisの生存に必須の酵素だが、ヒトには存在しない。そのため、PgDPP11を阻害することができれば、歯周病の発症を予防し憎悪を食い止めることができると期待される。本研究は、 PgDPP11の阻害剤を計算化学的手法により創製し、選択的かつ効果的な歯周病治療薬を開発することを目的としている。これまでに、PgDPP11結晶構造に基づくイン・シリコスクリーニングを行い、2つの新規阻害剤化合物（SH-5及びその誘導体NPPB）を見出した(Sakamoto Y et al, Scientific Reports 9 (2019) 13587)。興味深いことに、SH5はPgDPP11の同族タンパク質、多剤耐性日和見菌Stenotrophomonas maltophilia 由来DPP7 (SmDPP7)に対しても阻害活性を有することが明らかにされた。その一方で、NPPBはSmDPP7に対して阻害活性を持たず、PgDPP11を選択的に阻害し、標的選択性が示すことが明らかにされた。2022年度は、新規阻害剤化合物(SH5とNPPB)の標的選択性について理解するため、SH5がPgDPP11とSmDPP7を共に阻害できる理由、及びNPPBがPgDPP11に対して標的選択性を持つ理由を計算化学的手法を用いて考察した。