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PgDPP11を標的とした歯周病治療薬開発のためのin silico創薬

用于开发针对 PgDPP11 的牙周病药物的计算机模拟药物发现

基本信息

批准号：
18K14886
负责人：
渡邉友里江
金额：
$ 1.25万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

歯周病は、Porphyromonas gingivalisを代表とする歯周病原性細菌により引き起こされる感染性炎症性疾患である。近年、冠状動脈性心疾患や糖尿病、誤嚥性肺炎、骨粗鬆症といった全身性疾患との関連が報告されており、歯周病治療の重要性が高まっている。しかし、現在までに歯周病原性細菌を標的とした、選択的かつ効果的な薬物は開発されていない。2015年に、P. gingivalis由来のジペプチダーゼ11(PgDPP11)の結晶構造がはじめて報告された。PgDPP11は、P. gingivalisの生存に必須の酵素だが、ヒトには存在しない。そのため、PgDPP11を阻害することができれば、歯周病の発症を予防し憎悪を食い止めることができると期待される。本研究は、 PgDPP11の阻害剤を計算化学的手法により創製し、選択的かつ効果的な歯周病治療薬を開発することを目的としている。これまでに、PgDPP11結晶構造に基づくイン・シリコスクリーニングを行い、2つの新規阻害剤化合物（SH-5及びその誘導体NPPB）を見出した(Sakamoto Y et al, Scientific Reports 9 (2019) 13587)。興味深いことに、SH5はPgDPP11の同族タンパク質、多剤耐性日和見菌Stenotrophomonas maltophilia 由来DPP7 (SmDPP7)に対しても阻害活性を有することが明らかにされた。その一方で、NPPBはSmDPP7に対して阻害活性を持たず、PgDPP11を選択的に阻害し、標的選択性が示すことが明らかにされた。2022年度は、新規阻害剤化合物(SH5とNPPB)の標的選択性について理解するため、SH5がPgDPP11とSmDPP7を共に阻害できる理由、及びNPPBがPgDPP11に対して標的選択性を持つ理由を計算化学的手法を用いて考察した。

"Weekly disease" and "Porphyromonas gingivalis" represent infectious inflammatory disease caused by pathogenic bacteria. In recent years, coronary heart diseases such as diabetes, osteopneumonia, osteoporosis, systemic diseases, and weekly diseases have been reported. The products of the selected spores, which are currently infected by pathogenic bacteria, and the products of the selected spores, are not available. In 2015, P. gingivalis, the reason for this is that the results of the last two years (PgDPP11) have resulted in the production of reports and reports. The survival of PgDPP11, P. gingivalis must be restricted by enzymes, and the presence of enzymes. The symptoms of the disease, the disease of the week, the symptoms of the disease, and the symptoms of the disease. In this study, the chemical methods used in the calculation of PgDPP11 blocking drugs, the treatment of the selected fruits, the treatment of diseases, and the purpose of prevention and treatment of diseases were studied. The results of PgDPP11 analysis showed that there was no significant difference between the two groups (Sakamoto Y et al, Scientific Reports 9 (2019) 13587) and two compounds (Sakamoto Y et al, Scientific Reports 9 (2019) 13587). The results showed that DPP7 (SmDPP7) was the origin of Stenotrophomonas maltophilia, and that the inhibitory activity of DPP7 (SmDPP7) was higher than that of DPP7 (SmDPP7). The selectivity of NPPB SmDPP7 blocking activity, PgDPP11 blocking activity, and blocking activity is clearly indicated. In 2022, the reasons for the selection of SH5NPPB compounds, the reasons for SH5 PgDPP11 SmDPP7, and the elective reasons for NPPB PgDPP11 were used to calculate the chemistry.