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大動脈周囲線維芽細胞を標的とした弾性線維構築促進による大動脈瘤薬物治療戦略の開発

通过促进主动脉周围成纤维细胞的弹性纤维构建来开发主动脉瘤的药物治疗策略

基本信息

批准号：
18K14920
负责人：
今西正樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K14920/
关键词：
大動脈瘤細胞外マトリックス HIF ERK5 弾性線維

项目摘要

本研究の目的は、大動脈周囲線維芽細胞に由来する細胞外マトリックス(ECM)成分の補充により弾性線維構築を促進させ、大動脈瘤形成抑制や破裂防止などの効果が得られるか検討し大動脈瘤に対する薬物治療戦略を開発することである。研究代表者は線維芽細胞特異的ERK5欠損マウス(fKO)を作製し、線維芽細胞由来ERK5がECM制御に与える影響を各種マウスモデルを用いて検討した。①創傷治癒モデルにおいてfKOでは治癒の遅延が認められた。②angiotensin II誘発心臓線維化はfKOにおいて促進されECM関連遺伝子発現は上昇傾向にあった。③担癌マウスモデルにおいてfKOでは癌組織の増大を認め、癌ゲノムビッグデータ(TCGA)を用いて癌関連線維芽細胞マーカー発現やECM関連遺伝子発現は大腸癌患者の生存率を低下させることを見出した。さらに胎児由来線維芽細胞(MEF)を用いて、ERK5ノックダウンにより低酸素刺激によるHIF-1α活性化が促進されることを見出した。以上の研究成果より、当初の予想と反して線維芽細胞由来ERK5はECM発現や分泌を抑制する作用を有する可能性が考えられる。これまでに、研究代表者の報告も含めHIF-1αはECM発現を促進させることや線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を制御することが報告されており線維化関連疾患において中心的な役割を果たしていることが知られている。今回研究代表者は、生体内においてERK5がECM代謝制御において重要な役割を果たすHIF-1αを負に制御することを見出した。したがって、大動脈瘤においても線維芽細胞由来ERK5は弾性線維構築に対し重要な役割を果たしている可能性が考えられる。現在、大動脈瘤モデルを用いてその役割を検討中であり、その成果によって全く新たな大動脈瘤形成・破裂予防の薬物療法戦略が提唱できる可能性がある。

The aim of this study is to supplement extracellular matrix (ECM) components from peripheral vascular cells, promote vascular construction, inhibit aneurysm formation and prevent rupture, and to develop strategies for the treatment of vascular tumors. The researchers investigated the role of ERK5 in the regulation and control of cell specific ERK5 (fKO), and the role of ERK5 in the regulation and control of ECM in cell lines.① Wound healing 2. Angiotoxin II induces the development of ECM-related genes. 3. The development of tumor cells and ECM-related genes in colorectal cancer patients was reported. The activation of HIF-1α was promoted by the activation of ERK5 in embryonic embryonic stem cells (MEF). The above research results confirm the possibility that ERK5 may play a role in inhibiting ECM production and secretion in vascular germ cells, as originally thought. The report of the representative of the study includes the promotion of HIF-1α in ECM production, the inhibition of differentiation of vascular cells, and the study of the effect of HIF-1 α in the center of vascular diseases. The present study demonstrates that ERK5 plays an important role in the regulation of ECM metabolism in vivo. ERK5 is an important component of the molecular structure of vascular endothelial cells. At present, there is a possibility that new aneurysm formation, rupture, and drug therapy may be proposed in the study of aneurysm formation and rupture.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

徳島大学病院薬剤部、徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬剤学分野のホームページ

德岛大学医院药学系、德岛大学研究生院医学·牙科·药学系临床药学系主页

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Research in the Abe Lab at MD Anderson

MD 安德森 Abe 实验室的研究

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Febuxostat ameliorates angiotensin II-induced aortic fibrosis via suppressing macrophage-derived TGF-β expression

非布索坦通过抑制巨噬细胞衍生的 TGF-β 表达改善血管紧张素 II 诱导的主动脉纤维化

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masaki Imanishi;Masateru Kondo;Yoshito Zamami;Kenshi Takechi;Yuya Horinouchi;Yuki Izawa-Ishizawa;Yasumasa Ikeda;Koichiro Tsuchiya;Toshiaki Tamaki;Keisuke Ishizawa
通讯作者：
Keisuke Ishizawa

大腸がん増大におけるがん関連線維芽細胞由来ERK5の役割

癌症相关成纤维细胞衍生的 ERK5 在结直肠癌生长中的作用