がん細胞由来エクソソーム中IDO1関連代謝物のがん免疫逃避機構おける役割の解明

阐明癌细胞源性外泌体中 IDO1 相关代谢物在癌症免疫逃逸机制中的作用

• 批准号: 18K15258
• 负责人: 田所 弘子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15258/
• 关键词: 細胞外小胞; 代謝物; アデノシン; パーフォリン; 免疫抑制; 免疫抑制作用; Extracellular Vesicles; IDO1; がん微小環境; がん免疫逃避機構

本研究では、がん細胞から放出される細胞外小胞（EV）中に含まれる代謝物を同定し、細胞間コミュニケーションにおけるEV中代謝物の役割の探索を試みた。細胞内、EV内への影響をメタボローム解析により測定した。メタボローム解析の結果から、EV中には代謝物として、免疫抑制作用が報告されているアデノシンが含まれていた。以降はEV中のアデノシンに着目し検討を行った。アデノシンの免疫抑制作用は、アデノシン受容体を介して生じる。EV中のアデノシンが細胞膜上にあるアデノシン受容体を介して免疫抑制作用を示すためには、EVが細胞に取り込まれる前にアデノシンを放出する必要がある。そこで、細胞障害性T細胞（CTL）などが放出するパーフォリンに着目した。パーフォリンは膜上に孔形成を行うタンパク質である。パーフォリンのEV膜上に対する影響を、高速原子間力顕微鏡を用いて観察し、パーフォリンよるEVの破壊を確認した。アデノシンはCTLのパーフォリン分泌を抑制する。パーフォリンによってEVから放出されたアデノシンのCTLのパーフォリン分泌量に対する影響を、ELISA法を用いて測定した。EVを活性化したCTLに加えるとCTL単体に比べパーフォリン分泌量が有意に減少した。またこの減少はアデノシン分解酵素であるアデノシンデアミナーゼを添加することで打ち消された。EV添加によるCTLからのパーフォリン分泌減少には、細胞外アデノシンが関与していることが示され、細胞外アデノシンの増加に対してパーフォリンによるEV破壊によってEV中のアデノシンが放出された影響によるものであることが示唆された。本研究では、EV中のアデノシンが特定の免疫抑制作用の可能性を見出した。またパーフォリン誘発性のEV破壊によって媒介されるEV媒介細胞間コミュニケーションの新しい形を提唱した。

In this study, we attempted to identify metabolites in extracellular vesicles (EV) released from cells, and to explore metabolites in EV released from cells. The effects of intracellular and EV-induced apoptosis were analyzed. The results of the analysis of the drug were as follows: 1. The metabolites in EV and the immunosuppressive effect were reported in the study. In order to reduce the EV in the eyes of the discussion The immunosuppressive effect of allozyme is mediated by allozyme receptor. EV cell membrane receptor mediated immunosuppression is necessary for EV cell membrane release. The release of cytotoxic T cells (CTL) from these cells is not uncommon. The hole on the film is formed in the film. The influence of high speed atomic force on the film is confirmed by high speed atomic force microscopy The control system of CTL The effect of the toxin on CTL secretion was determined by ELISA. EVs are activated and CTL secretion is intentionally reduced. This is the first time I've ever seen a woman. The increase of extracellular lipid in EV is related to the decrease of extracellular lipid in EV. This study demonstrates the possibility of specific immunosuppressive effects in EV. A new type of EV vector is proposed for the development of an EV vector.

项目成果

IFN-γ刺激によるヒト乳がん細胞由来細胞外小胞内の代謝物量的変化と役割

IFN-γ刺激后人乳腺癌细胞外囊泡代谢物的数量变化和作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Shitaoka Kiyomi;Hamana Hiroshi;Kobayashi Eiji;Hayakawa Yoshihiro;Muraguchi Atushi;Kishi Hiroyuki;Hiroshi Koga;田所弘子;田所弘子;田所弘子
• 通讯作者: 田所弘子

The effect of IFN-γ ;treatment on extracellular vesicles metabolite composition in breast cancer cells

IFN-γ治疗对乳腺癌细胞外囊泡代谢物组成的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: Shitaoka Kiyomi;Hamana Hiroshi;Kobayashi Eiji;Hayakawa Yoshihiro;Muraguchi Atushi;Kishi Hiroyuki;Hiroshi Koga;田所弘子;田所弘子;田所弘子;田所弘子
• 通讯作者: 田所弘子

Perforin-induced extracellular vesicle burst causes adenosine release leading to impaired perforin secretion in cytotoxic T lymphocytes

穿孔素诱导的细胞外囊泡破裂导致腺苷释放，导致细胞毒性 T 淋巴细胞中穿孔素分泌受损

• 发表时间: 2019
• 作者: Shitaoka Kiyomi;Hamana Hiroshi;Kobayashi Eiji;Hayakawa Yoshihiro;Muraguchi Atushi;Kishi Hiroyuki;Hiroshi Koga;田所弘子
• 通讯作者: 田所弘子

パーフォリンによって破壊された細胞外小胞が放出したアデノシンは細胞障害性T細胞のパーフォリン分泌を抑制する

穿孔素破坏的细胞外囊泡释放的腺苷抑制细胞毒性 T 细胞分泌穿孔素

• 发表时间: 2019
• 作者: Shitaoka Kiyomi;Hamana Hiroshi;Kobayashi Eiji;Hayakawa Yoshihiro;Muraguchi Atushi;Kishi Hiroyuki;Hiroshi Koga;田所弘子;田所弘子
• 通讯作者: 田所弘子

The effect of metabolic changes in EVs from IDO1-expressing breast cancer cells on monocyte cell

表达 IDO1 的乳腺癌细胞 EV 代谢变化对单核细胞的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: Shitaoka Kiyomi;Hamana Hiroshi;Kobayashi Eiji;Hayakawa Yoshihiro;Muraguchi Atushi;Kishi Hiroyuki;Hiroshi Koga;田所弘子;田所弘子;田所弘子;田所弘子;田所弘子
• 通讯作者: 田所弘子