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レトロマーを標的としたパーキンソン病治療戦略

针对retromer的帕金森病治疗策略

基本信息

批准号：
18K15468
负责人：
坊野恵子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15468/
关键词：
パーキンソン病 VPS35 レトロマーオートファジー iPS細胞エンドソーム PAKR17

项目摘要

パーキンソン病を始めとする病因タンパク質の異常蓄積により発症する疾患ではタンパク質の細胞内クリアランスが重要である．申請者はVPS35 D620N変異（家族性パーキンソン病；PARK17）ヒト患者由来iPS細胞を樹立，ドパミンニューロンに分化誘導し解析を行ってきた. VPS35はエンドソーム輸送に関わるタンパク複合体レトロマーを構成する因子で，エンドソーム膜上に局在しエンドソーム小胞の輸送や分離を制御している．これまでの研究結果からVPS35 D620N変異は初期および後期エンドソーム小胞の輸送，分離，融合を阻害し，パーキンソン病の病因タンパク質であるα-synucleinの細胞内蓄積を亢進させている可能性が示唆されている．上記研究の解析過程で，VPS35がRab9の細胞内輸送に関与する点に着目している．Rab9はゴルジ体が起源となる新規オートファジーの開始分子である．VPS35変異によりRab9輸送障害が生じる結果，新規オートファジーが障害されるとの仮説を立てている．過去より数々の遺伝学的研究からパーキンソン病とオートファジーの関連が示唆されているが，オートファジーを標的としたパーキンソン病治療薬の開発は実現しておらず課題を残している．これまでの研究でVPS35 D620N変異により新規オートファジー障害が生じる傾向にあることを疾患iPS細胞由来ニューロン及びCell line，複数の実験系で確認している．2022年度は研究代表者が産休・育休のため研究を1年間中断した．

The cause of Parkinson's disease is a disease caused by abnormal accumulation of Parkinson's disease, but the intracellular mobility of Parkinson's disease is important. The applicant responded to VPS 35D 620N variant (familial disease;PARK17). The patient was established from iPS cells, and the differentiation induction analysis was performed. VPS35 is a component of the complex that is involved in the transport of the system and controls the transport and separation of the system cells on the membrane. The results of this study range from VPS 35D 620N to early and late stages of cellular transport, segregation, and fusion inhibition, and the etiology of the disease is characterized by increased intracellular accumulation of α-synuclein. In the analysis process described above, VPS35 is related to the intracellular transport of Rab9. Rab9 is the starting molecule of the new regulation. VPS35 is different from Rab9. As a result, the new regulation is related to Rab9. In the past, the research of genetic science has been carried out from the perspective of the development of the treatment of diseases to the perspective of the development of diseases. The study of VPS 35D 620N showed that there was a tendency to cause new diseases in iPS cells, and the origin of iPS cells and Cell lines were confirmed. In 2022, the study of VPS 35D 620N was interrupted for one year.