レトロマーを標的としたパーキンソン病治療戦略

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パーキンソン病を始めとする病因タンパク質の異常蓄積により発症する疾患ではタンパク質の細胞内クリアランスが重要である．申請者はVPS35 D620N変異（家族性パーキンソン病；PARK17）ヒト患者由来iPS細胞を樹立，ドパミンニューロンに分化誘導し解析を行ってきた. VPS35はエンドソーム輸送に関わるタンパク複合体レトロマーを構成する因子で，エンドソーム膜上に局在しエンドソーム小胞の輸送や分離を制御している．これまでの研究結果からVPS35 D620N変異は初期および後期エンドソーム小胞の輸送，分離，融合を阻害し，パーキンソン病の病因タンパク質であるα-synucleinの細胞内蓄積を亢進させている可能性が示唆されている．上記研究の解析過程で，VPS35がRab9の細胞内輸送に関与する点に着目している．Rab9はゴルジ体が起源となる新規オートファジーの開始分子である．VPS35変異によりRab9輸送障害が生じる結果，新規オートファジーが障害されるとの仮説を立てている．過去より数々の遺伝学的研究からパーキンソン病とオートファジーの関連が示唆されているが，オートファジーを標的としたパーキンソン病治療薬の開発は実現しておらず課題を残している．これまでの研究でVPS35 D620N変異により新規オートファジー障害が生じる傾向にあることを疾患iPS細胞由来ニューロン及びCell line，複数の実験系で確認している．2022年度は研究代表者が産休・育休のため研究を1年間中断した．