肝線維化持続/治癒時にオンコスタチンMが切り替える向/抗線維マクロファージの解析

肝纤维化持续/愈合过程中制瘤素 M 转换的抗纤维化巨噬细胞分析

• 批准号: 18K15767
• 负责人: 松田 道隆
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K15767/
• 关键词: 肝繊維化; 肝マクロファージ; 細胞移植; オンコスタチンM; 肝星細胞; 肝線維化; マクロファージ

C57BL/6マウスに肝細胞障害性薬剤を12週間以上投与し慢性肝障害を誘導すると、肝線維化をきたした。その後、肝障害性薬剤の投与をやめると、２週間以上かけて蓄積した線維が徐々に融解し、繊維化は改善した。この線維化改善過程で肝臓における単球/マクロファージが果たす役割、またその機能を調節する因子としてオンコスタチンM(OSM)に着目した。定常時の肝臓ではOSMはほとんど発現しておらず、線維化進行に伴い徐々に発現が上昇した。その後薬剤投与を中止するとOSMは徐々に低下するが、２週間は発現は遷延していた。この線維化が改善する過程で、マウス肝に単球/マクロファージの養子移植を行なった。肝臓局所で分泌されるOSMが養子移植した単球/マクロファージの性質に与える影響を解析するため、OSM受容体を発現する単球/マクロファージと、欠損した単球/マクロファージをそれぞれ肝線維化改善過程の野生型マウスに養子移植。結果は、OSM受容体を欠損する単球/マクロファージを移植した場合にのみ、線維化の改善が促進した。以上の結果から、肝線維化の改善過程ではOSMの発現が遷延し、マクロファージの線維溶解作用を負に制御している可能性が示唆された。今後、肝線維化を誘導した野生型マウスおよびOSM受容体欠損マウスからマクロファージを単離し、遺伝子発現を網羅的に比較することで、OSMにより調整されるマクロファージ由来の線維化改善因子を探索同定していく予定である。

C57BL/6小鼠接受了肝细胞损伤药物超过12周，以诱导慢性肝损伤，从而导致肝纤维化。之后，当肝脏损伤药物停止时，积累了两周多的纤维逐渐融化，改善了纤维化。在改善纤维化的过程中，OnoCostatin M（OSM）集中在肝脏中单核细胞/巨噬细胞在肝脏中的作用，并作为调节其功能的因素。在稳定状态下的肝脏中，几乎没有表达OSM，并且随着纤维化的进行，表达逐渐增加。此后，在停止药物管理时，OSM逐渐下降，但发病持续了两个星期。在改善纤维化的过程中，单核细胞/巨噬细胞被采用到小鼠肝脏中。为了分析在肝脏中局部分泌的OSM对所采用的单核细胞/巨噬细胞特性的影响，分别在野生型小鼠中采用了表达OSM受体的单核细胞/巨噬细胞，并分别对正在进行肝纤维化改善的野生型小鼠采用了单核细胞/巨噬细胞。结果表明，仅当植入缺乏OSM受体的单核细胞/巨噬细胞时，纤维化得到了改善。上述结果表明，在肝纤维化改善过程中，OSM的表达延长了，巨噬细胞的纤维化作用可能受到负调节。将来，我们计划将巨噬细胞分离出诱导肝纤维化的野生型小鼠和缺乏肝纤维化的小鼠，并全面比较基因表达，并发现和鉴定由OSM调节的巨噬细胞衍生的纤维化改善因子。

项目成果

慢性肝障害原因除去後の線維肝における、オンコスタチンMによる向/抗線維性マクロファージ切り替え機構の解析

慢性肝损伤病因去除后纤维化肝中制瘤素M促/抗纤维化巨噬细胞转换机制分析

• 发表时间: 2019
• 作者: 桑原崇通;原和生;丹羽康正;桑原崇通 奥野のぞみ 原和生;桑原崇通 水野伸匡 原和生;栗田裕介 桑原崇通 原和生;松田道隆
• 通讯作者: 松田道隆