The role of tumor-infiltrating platelets in cancer immune evasion

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、進行がんに対しても劇的な抗腫瘍効果をもたらす一方で効果が期待される患者は限定的であり、その治療応答性や抵抗性を規定する因子の解明が喫緊の課題となっている。申請者はこれまでに、ある種のがんでは腫瘍内部に血小板が入り込み腫瘍増殖に寄与することを、免疫不全マウスを用いた実験系で明らかにしてきた。本研究課題では、同系マウスモデルを用いることで、腫瘍内部に入り込んだ血小板ががん免疫微小環境やICI治療抵抗性に与える影響を明らかにすることを目的とする。本年度は、まず血小板活性化能が亢進したがん細胞株を樹立した。PDPNは、血小板表面のCLEC-2受容体と結合することで血小板を活性化するI型膜貫通タンパク質であり、がん細胞におけるPDPN発現は腫瘍内部に血小板集積をもたらすことを申請者は報告している（Takagi S, et al. PLoS One. 2013）。そこで、マウス大腸がんMC-38細胞にPDPNを遺伝子導入し安定発現させた細胞（MC-38/PDPN）を樹立し、C57BL/6マウスの背部皮下に移植して腫瘍体積を計測したところ、コントロール細胞と比較してMC-38/PDPNは腫瘍増殖能が亢進していることが明らかとなった。また、腫瘍切片の免疫染色や腫瘍浸潤リンパ球のFACS解析を行った結果、PDPN発現は腫瘍内部の宿主細胞集団の存在比率に影響を与えることが示唆された。さらに、本実験系におけるICIの投与条件を決定し、次年度に計画している抗体療法の準備を進めた。

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、進行がんに対しても劇的な抗腫瘍効果をもたらす一方で効果が期待される患者は限定的であり、その治療応答性や抵抗性を規定する因子の解明が喫緊の課題となっている。申請者はこれまでに、ある種のがんでは腫瘍内部に血小板が入り込み腫瘍増殖に寄与することを、免疫不全マウスを用いた実験系で明らかにしてきた。本研究課題では、同系マウスモデルを用いることで、腫瘍内部に入り込んだ血小板ががん免疫微小環境やICI治療抵抗性に与える影響を明らかにすることを目的とする。本年度は、まず血小板活性化能が亢進したがん細胞株を樹立した。PDPNは、血小板表面のCLEC-2受容体と結合することで血小板を活性化するI型膜貫通タンパク質であり、がん細胞におけるPDPN発現は腫瘍内部に血小板集積をもたらすことを申請者は報告している（Takagi S, et al. PLoS One. 2013）。そこで、マウス大腸がんMC-38細胞にPDPNを遺伝子導入し安定発現させた細胞（MC-38/PDPN）を樹立し、C57BL/6マウスの背部皮下に移植して腫瘍体積を計測したところ、コントロール細胞と比較してMC-38/PDPNは腫瘍増殖能が亢進していることが明らかとなった。また、腫瘍切片の免疫染色や腫瘍浸潤リンパ球のFACS解析を行った結果、PDPN発現は腫瘍内部の宿主細胞集団の存在比率に影響を与えることが示唆された。さらに、本実験系におけるICIの投与条件を決定し、次年度に計画している抗体療法の準備を進めた。