Einfluss deregulierter oder funktionell inaktiver inhibitorischer Rezeptoren auf die Aufrechterhaltung der Toleranz im humoralen Immunsystem der humanisierten Maus

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Autoimmunerkrankungen sind durch Fehlsteuerungen im Immunsystem gekennzeichnet, die dazu führen können, dass eigentlich gesundes Gewebe zum Ziel einer Immunantwort wird. Ein gemeinsames Merkmal vieler Autoimmunerkrankungen ist der Verlust der humoralen Toleranz und das Auftreten von autoreaktiven Antikörpern. Studien in der Maus konnten zeigen, dass insbesondere eine veränderte Expression inhibitorischer Signalmoleküle auf B-Zellen, wie etwa von CD22, CD72 und des inhibitorischen Fc(RIIB, zur Entstehung von Autoantikörpern beitragen kann. Obgleich einige dieser Moleküle auch im Menschen mit dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wurden, ist aufgrund der genetischen Unterschiede zwischen Maus und Mensch unklar, inwieweit sich die für die Maus postulierten Mechanismen auf den Menschen übertragen lassen. Ziel des Projektes ist es, den Einfluss dieser negativen Regulatoren im Kontext des humanen Immunsystems der humanisierten Maus zu untersuchen. In der ersten Antragsperiode wurde die Herstellung humanisierter Mäuse optimiert und es wurden siRNAs identifiziert, die in vivo zu einer spezifischen Herunterregulation der inhibitorischen Rezeptoren führen. In der neuen Antragsperiode sollen diese Mauskolonien mit verminderter Expression der inhibitorischen Rezeptoren phänotypisch untersucht werden. Darüber hinaus sollen neue Mauskolonien mit hämatopoetischen Stammzellen hergestellt werden, die natürlich vorkommende Polymorphismen in diesen Rezeptoren tragen. Da die Gabe hochdosierter Immunglobuline eine effiziente Therapie für viele Autoimmunerkrankungen ist und zu einer erhöhten Expression von Fc(RIIB in der Maus und im Menschen führt, soll zudem der Mechanismus dieser veränderten Expression in der humanisierten Maus studiert werden.