統合失調症モデルが示す認知機能障害と疾患関連シナプス特性との関連

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シナプスは統合失調症の病態に関与すると考えられ、モデル動物においてもシナプス異常が報告されているが、シナプス異常が如何にして行動異常を惹起するかは未解明である。我々は統合失調症様の表現型を示す2種類のマウス（Disc1 Knockdown (KD), Calcineurin Knockout）の前頭前野において、巨大な樹状突起スパインが散在し、認知機能を反映する作業記憶に障害を示す事を見出した。この2種のモデルマウスに共通する所見が巨大スパインであることから、本研究ではこの巨大スパインがSZモデルの病態に重要なのではないかという仮説を立てた。そのために、Disc1遺伝子機能阻害の影響がシナプス以外へも及ぶ従来型のDisc1 KDモデルに代わり、シナプス発達におけるDisc1を選択的に阻害するDisc1 Conditional KD (DISC1 cKD)モデルを新たに樹立し神経細胞の発火や個体行動への影響を検証した。前頭前野ニューロン特異的にDisc1 cKDとしたモデルマウスは、前頭前野ニューロンのスパインサイズ分布が変化し巨大なスパインが出現していた。一方、従来のKDモデルで報告されていたような樹状突起の形態やスパイン密度の変化は見られなかった。次に当モデルマウスの行動解析を行い、作業記憶を反映する自発的交替行動の交替率が低下する事を明らかにした。さらに、ケージドグルタミン酸のアンケージングを用いて単一スパインを刺激し、電気生理学的手法とカルシウムイメージング法により解析したところ、巨大なスパインを含むシナプス入力の演算処理や発火パターンに変化が見られた。これらの結果は、前頭前野ニューロンに出現した巨大なスパインが細胞レベルではシナプス入力の演算処理パターンを変化させ、個体レベルでは作業記憶を低下させることを示唆する。