核小体の完全性を保証する新たなストレス応答機構の解明とがん治療への応用

阐明确保核仁完整性的新应激反应机制及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 17J05291
• 负责人: 川畑 拓斗
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17J05291/
• 关键词: 核小体ストレス応答; リボソーム蛋白質; 細胞分裂; P53; RPL11; M期阻害剤; 細胞分裂監視機構; がん治療戦略; p53; 蛍光レポーターシステム; Aurora Bキナーゼ阻害剤; 分裂監視機構; 細胞増殖抑制

細胞核内に存在する核小体はリボソームを構築する場であり、核小体の機能維持は、適切なタンパク質合成に必須である。近年、リボソームの構成因子であるリボソーム蛋白質 (RP) を仲介して、核小体ストレス (rRNA合成の阻害、rRNAプロセシングの阻害、およびリボソームサブユニットの会合阻害) による癌抑制因子P53の活性化が誘導されることが分かってきた。しかし、この核小体ストレスに対する応答 (核小体ストレス応答) の生体内ダイナミクスは未だ明らかになっていない。我々は、この核小体ストレス応答で起こるRPL11とMDM2の分子間結合に着目し、タンパク質間の相互作用を蛍光輝点として検出可能なFluoppi (Fluorescent based technology detecting Protein-Protein Interaction) 法を用いて、核小体ストレス応答を簡易的に検出できる蛍光レポーターシステムを構築した。この蛍光レポーターシステムを用いることで、分裂異常を起こした癌細胞では、核小体ストレス応答が誘導されることを明らかにした。今回、我々は癌細胞に加え、正常細胞においても、分裂異常が起こると核小体ストレス応答が引き起こされ、増殖が抑制される可能性を示した。分裂異常はゲノムの不安定性を引き起こし、癌の発生につながることが知られている。本研究により、核小体ストレス応答は、細胞分裂の異常を監視し、癌化を抑制するための重要なストレス応答機構であると考えられた。上記の研究に加え、核小体ストレス応答の制御因子であるRPL11の発現は胃癌の5-fluorouracilに対する治療感受性に関与することを、Kaplan-Meier plotterを用いた生存時間解析やin vitro実験によって明らかにし、その結果を論文にまとめた。

The existence of nucleosomes in the nucleus of a cell is necessary for the construction of fields, the maintenance of nucleosomes, and the synthesis of appropriate nucleosomes. In recent years, the components of the protein are regulated by the protein (RP), the nucleosomes are regulated by the inhibitor of rRNA synthesis, the inhibitor of rRNA synthesis, the inhibitor of the protein, and the inhibitor of the activity of the cancer suppressor P53. In vivo, the nucleosomes are not identified. In this paper, we propose a new method for detecting nucleosomes by Fluoppi (Fluorescent based technology detecting Protein-Protein Interaction). This is the first time that we've seen this. In this paper, we show the possibility of tumor cell proliferation, normal cell proliferation, abnormal mitotic initiation, nucleosome initiation, and proliferation inhibition. Dissociation abnormalities are caused by instability, cancer development is caused by instability, and cancer development is caused by instability. In this study, we examined the important mechanisms of nucleosomal response, abnormal cell division, and inhibition of carcinogenesis. In this paper, we analyze the relationship between the sensitivity of 5-fluororacil and the survival time of RPL11 in gastric cancer.

项目成果

腫瘍細胞に優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生

创造一种新的癌症分子靶向治疗药物，优先在肿瘤细胞中引发 p53 反应

• 发表时间: 2019
• 作者: 河原康一;川畑拓斗;山本雅達;新里能成;古川龍彦
• 通讯作者: 古川龍彦

癌抑制遺伝子p53を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生

创建激活抑癌基因p53的新型癌症分子靶向药物

• 发表时间: 2019
• 作者: 河原康一;下川倫子;川畑拓斗;古川龍彦
• 通讯作者: 古川龍彦

核小体による細胞分裂制御

核仁控制细胞分裂

• 发表时间: 2019
• 作者: 河原康一;川畑拓斗;下川倫子;朝日汰一;古川龍彦
• 通讯作者: 古川龍彦

A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy

用于开发新型癌症疗法的新型核仁应激反应报告系统

• 发表时间: 2017
• 作者: Kohichi KAWAHARA;Takuto KAWAHATA;Michiko SHIMOKAWA;Takehiro SHIRAISHI;Taichi ASAHI;Tatsuhiko FURUKAWA
• 通讯作者: Tatsuhiko FURUKAWA

核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略

核仁控制细胞分裂和癌症治疗策略

• 发表时间: 2017
• 作者: 河原 康一;川畑 拓斗;下川 倫子;古川 龍彦
• 通讯作者: 古川 龍彦