犬移行上皮癌の発がん・進展全機構の解明と新規治療法の開発

阐明犬移行细胞癌发生和进展的整个机制并开发新的治疗方法

• 批准号: 17J06806
• 负责人: 吉竹 涼平
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17J06806/
• 关键词: BRAF遺伝子変異; 犬移行上皮癌; COX2; プロスタグランジン; MAPK経路; ドライバー変異; 薬剤抵抗性

本年度も前年度に引き続き、犬移行上皮癌(cTCC)におけるBRAF遺伝子変異の意義を①細胞の生存・増殖と②COX2/PGE2の過剰産生を介した炎症環境の構築という2つの観点から研究を実施した。①に関しては、前年度にcTCCはBRAF阻害剤に対し初期耐性を示すことが示唆されたため、本年度はその獲得メカニズムの探索を行った。化合物ライブラリを用いた検討により、10種の薬剤でBRAF阻害剤との併用により相乗的な細胞生存率の低下を認めた。またそのうちの多くは、BRAFの属するMAPK経路の上流に位置する特定の分子を標的とする薬剤であった。よって、cTCCにおけるBRAF阻害剤に対する初期耐性の獲得には、今回明らかとなった分子を介したMAPK経路の再活性化やバイパス経路の活性化が重要であることが示唆された。②に関しては、前年度の結果をより一般化するために、BRAF変異保有cTCC細胞株6株を用いて同様の評価を行った結果、COX2/PGE2を過剰発現していなかった細胞株を除いた5株において、COX2/PGE2発現が同様に抑制された。以上のことから、BRAF遺伝子変異によるMAPK経路の活性化はcTCCにおけるCOX2/PGE2の過剰発現に重要であることが示唆された。また、前年度の結果からcTCCにおけるCOX2/PGE2発現への関連が示唆されたp38/JNK経路についても、in vitroでの検討を行った。結果として、p38/JNKの阻害剤はそれぞれcTCC細胞株のPGE2産生を抑制したが、p38阻害剤はCOX2発現も抑制する一方で、JNK阻害剤はCOX2発現を亢進することが明らかになった。またMAPK経路の活性化には影響しなかったことから、p38/JNK経路はBRAF変異によるMAPK経路の活性化とは異なるメカニズムによりCOX2/PGE2発現を制御していることが示唆された。

In the previous year, this year, cTCC (transitional cell carcinoma of dogs) and BRAF (transitional cell carcinoma of dogs) were introduced, meaning "1" cell survival, 2COX2/PGE2 infection, and environmental inflammation. 1. In the previous year, the cTCC BRAF hindered the patient in the early stage. The patience in the previous year showed that he was instigated. In the current year, he won the gift of exploration. The low survival rate of the compound was determined by the use of 10 different BRAF inhibitors, and the low cell survival rate of the same compounds. BRAF belongs to the location of the upper stream of the MAPK path and the location of the specific molecule. CTCC, cTCC, BRAF, block, tolerance, reactivation, activation, activation, activation and activation. 2. The results of the previous year showed that the results of the previous year showed that 6 strains of cTCC cells and 6 strains of cTCC cells were retained in cTCC cells, and 5 strains of cells were removed and 5 strains were detected by COX2/PGE2. The above information, the BRAF sub-system, the MAPK route, the activation of the cTCC channel, the COX2/PGE2, the important information, the instigation, the failure, the instigation, the instigation, the instigation. In the previous year, the results of the previous year showed that the results of the previous year showed that there was an increase in the number of p38/JNK roads, and that the cTCC in the previous year showed that there was a significant increase in the number of p38/JNK roads. Results the results showed that p38/JNK blocked the growth of cTCC cells, PGE2 inhibited the growth of COX2, p38 blocked the growth of COX2, and JNK blocked COX2. The MAPK road is active, the p38/JNK road is BRAF, the MAPK road is active, and the COX2/PGE2 road is showing signs of control.

项目成果

ERK/MAPK経路は犬尿路上皮癌におけるCOX2/PGE2 Axisを活性化する

ERK/MAPK 通路激活犬尿路上皮癌中的 COX2/PGE2 轴

• 发表时间: 2018
• 作者: 吉竹 涼平;衛藤 翔太郎;品田 真央;佐伯 亘平;中野 令;杉谷 博士;西村 亮平;中川 貴之
• 通讯作者: 中川 貴之

薬剤スクリーニングによるBRAFV595E変異犬尿路上皮癌のプロスタグランジンE2産生メカニズムと細胞増殖への意義の探索

通过药物筛选探讨BRAFV595E突变犬尿路上皮癌前列腺素E2产生机制及其对细胞增殖的意义

• 发表时间: 2018
• 作者: 吉竹 涼平;佐伯 亘平;衛藤 翔太郎;西村 亮平;中川 貴之
• 通讯作者: 中川 貴之

BRAF(V595E)変異犬尿路上皮癌におけるプロスタグランジンE2産生と細胞増殖を標的とした薬剤スクリーニング

针对 BRAF(V595E) 突变犬尿路上皮癌前列腺素 E2 产生和细胞增殖的药物筛选

• 发表时间: 2018
• 作者: 吉竹 涼平;衛藤 翔太郎;佐伯 亘平;田中 由依子;加藤 大貴;吉本 翔;西村 亮平;中川 貴之
• 通讯作者: 中川 貴之